多胎妊娠
一次妊娠同时有两个或两个以上的胎儿形成称为多胎妊娠。人类的妊娠一般是单胎妊娠，多胎妊娠是人类妊娠中的一种特殊现象。
近年随着诱发排卵药物及辅助生殖技术的广泛应用，多胎妊娠的发生率在过去20余年明显升高。1995年De Mouzon和Lancaster的关于体外受精-胚胎移植(in-vitro fertilization embryo transfer，IVF-ET)的全球协作报告显示接受IVF-ET治疗妊娠的病例中双胎妊娠发生率为24.7％，三胎妊娠发生率为4.1％，四胎妊娠发生率为0.2％。众所周知，多胎妊娠不但给孕妇及其家庭带来一系列的心理、社会和经济问题，而且，多胎妊娠特别是高序数多胎妊娠其母婴妊娠并发症发生率明显增加，如孕产妇发生妊娠高血压综合征、子痫、妊娠期糖耐量异常、分娩中宫缩乏力、手术产及产后出血的危险性增加。胎儿并发症如流产、早产、胎儿宫内发育迟缓、胎死宫内、低体重儿、新生儿窒息等发生率升高。随着孕周缩短，新生儿并发症及由于低体重儿带来的后遗症如眼科异常、呼吸窘迫综合征、小肠坏死及脑瘫等增加。而且新生儿围生期死亡率双胎妊娠比单胎高3倍，三胎妊娠比单胎高5倍。不育治疗的目的不仅仅为了获得妊娠，更重要的是要获得健康的妊娠和健康的新生儿。因此，多胎妊娠应被视为辅助生殖治疗的不良结局或并发症之一。由此可见，减少多胎妊娠的发生应该是每位从事辅助生殖技术的医务人员必须重视的问题。尽管许多国家及医疗机构已经设立有关的法规或指引，但仍然不能避免多胎妊娠的发生。
(一)自然生育的多胎发生率
Hellin根据大量统计资料提出的估算多胎妊娠发生率的公式为l:89n-1(n代表一次妊娠的胎儿数)，与多胎妊娠有关的可能因素包括：①种族：不同的种族之间的多胎妊娠的发生率差异很大，如尼日利亚的Ibaban地区双胎发生率高达5％左右，而日本的双胎发生率仅为0.65％；②遗传因素：有些妇女容易发生多胎妊娠，多胎妊娠有家族倾向；③孕妇年龄：双胎发生率随孕妇年龄增加而逐渐升高，至35岁左右达到高峰，以后逐渐下降；④产次：产次增加，尤其第四产及以上，双胎发生率明显增加；⑤季节：夏季发生率较高，这可能与光照射导致丘脑对垂体加强刺激有关；⑥营养：动物实验证明增加营养，双胎发生率也增加；⑦血清促性腺激素的水平：双胎的发生与血清促性腺激素水平高低有很大的关系；⑧应用避孕药史：应用口服避孕药者停药后第一个月双胎较高．
(二)辅助生殖技术与多胎妊娠
由于促排卵药物的应用、宫腔内人工授精、体外受精-胚胎移植、卵细胞胞浆内单精子注射及辅助孵化等技术的开展，多胎妊娠率明显增加。
促排卵药物对于治疗无排卵性不孕症有很好的效果，有时也作为增加妊娠率的措施之一。促排卵药物包括常用的各种促性腺激素及氯底酚胺可促进多个卵泡的同时发育和排卵，从而导致多胎妊娠的增加，有资料显示使用绝经期促性腺激素者发生双胎的机会达20％-40％，用氯底酚胺达5％-10％。
几乎所有的资料都显示采取辅助生殖技术后的妊娠其多胎妊娠率较自然妊娠明显增高.美国辅助生殖技术1997年度报告显示:1997年度美国共有73069个辅助生殖技术周期,17311例分娩,共出生25059个婴儿,其中10732例单胎(62.0%),5491例双胎(31.7%),1010例为三胎(5.8%),78例为四胎或以上(0.5%).其中IVF周期51344个,共有12302例分娩,共有小孩17396个,单胎分娩为60.9%,双胎分娩为32.2%,三胎分娩为6.3%,四胎或以上分娩为0.5%.GIFT共1943个周期,有499例分娩,683例婴儿出生,单胎为66.9%,双胎为29.3%,三胎为3.8%.Fivnat等报道1886～1990年法国IVF-ET妊娠分娩产妇中有26.8%为多胎妊娠,44%IVF-ET小孩为多胎妊娠分娩,而法国自然受孕妊娠则只有2.3%小孩为多胎妊娠分娩.
辅助生殖技术中多胎妊娠的发生与向宫腔移植多个胚胎有直接的关系。早在l984年Wood C总结IVF并发症时已指出，IVF妊娠率随移植胚胎数的增多而升高，而多胎妊娠率亦上升。Nico Bollen报告在IVF–ET中，移植3个胚胎有28．4％的临床妊娠率，其中多胎妊娠占33％。表18一l的一份资料显示，无论在哪个年龄组，多胎妊娠的发生率均与移植的胚胎数目呈相关趋势，而无论移植多少个胚胎，多胎妊娠发生率均与年龄呈负相关。根据现有资料，多胎妊娠的发生与移植胚胎数目伺的这种关系已成定论。
然而，尽管专业人员都了解这种关系，但导致多胚胎移植继而引起多胎妊娠发生率上升的背后的原因又是非常复杂的。欧洲人类生殖与胚胎学会在讨论生殖医学中的多胎妊娠发生的原因时认为，下述问题都可能是因素之一：①IVF的效率仍然难以满足人们的要求；②缺乏可靠的预测胚胎的生存和种植潜能的方法；③生殖医学中的冻融技术难尽人意；④医生未能充分估计多胎妊娠的风险；⑤感情或经济的利益驱使医生追求高的妊娠率从而增加多胎妊娠率；⑥忽视多胎妊娠的围产期结局或缺乏反馈的信息；⑦IVF–ET妊娠比出生健康婴儿似乎是更为直观可见的成功标志；⑧缺乏对这一问题的监督机制；⑨缺乏统一的胚胎移植和超排卵治疗的指引和规范的体系。
因此，辅助生殖中的多胎妊娠，有时远非仅仅是技术的问题。
此外，也有资料提示，辅助孵出技术可能由于改变了透明带结构、功能或孵出的时间，从而有导致单卵双胎发生的可能。
(三)多胎妊娠对母婴的危害
无论何种原因导致的多胎妊娠，其母婴并发症发生率较单胎妊娠高数倍．如妊娠高血压综合征、胎儿宫内发育迟缓、低体重儿、流产、早产及胎膜早破、胎先露胎位异常、胎儿畸形、双胎输血综合征、胎盘早剥、羊水过多、羊水栓塞、宫缩乏力、产后大出血及贫血等并发症随胎儿数增加而增多，妊娠期亦缩短。此外，资料显示相对于单胎，双胎的严重残疾的危险升高两倍，三胎则升高三倍，双胎占美国所有脑瘫病例的5%-l0%。
因此，多胎妊娠使不良妊娠结局增加，危害母儿健康，是辅助生殖技术必须面对的问题之一。
(四)辅助生殖技术中减少多胎妊娠的对策
毫无疑问，辅助生殖技术中减少多胎妊娠的发生，医务人员将起至关重要的作用。首先应采取积极主动的措施避免多胎妊娠的发生，严格掌握促排卵药物应用的指征，熟悉并谨慎使用超排卵技术，在同一周期内一般应控制l-2个主导卵泡发育、排卵，从而减少多胎妊娠的发生。医务人员应杜绝非医疗指征的特别是以多胎为目的的超排卵。
其次，IVF-ET过程中要控制胚胎移植数目，在辅助生殖技术中通过提高胚胎的质量和子宫内膜的接受性从而提高胚胎的植入率减少移植胚胎数目，降低多胎妊娠的发生率，彻底摒弃通过增加移植胚胎数目而提高妊娠率的做法。新的技术如囊胚培养和移植从技术上提供了这种可能。目前的观点均认为囊胚培养和移植有助于降低多胎妊娠率。
再者，建立系统的临床操作指引或规范有重要的现实意义。卫生部最近发出的相关规范中已对移植胚胎的数目做出明确的规定，在《人类辅助生殖技术规范》中的技术安全要求项下明确规定：“每周期移植卵子、合子、胚胎总数不超过3个”。这一举措无疑将对减少辅助生殖技术中的多胎妊娠的发生有实质性的作用。如能配合这一规范，借鉴国外经验探讨建立中央登记系统的可能，加强督促和检查，以保证这一措施得到全面和切实的执行，将更加有利于辅助生殖技术在我国的健康发展。
其次，充分发挥相关学术团体或学术活动的引导作用，有利于专业人员对这一问题树立明确的概念。
此外，辅助生殖专业人员应通过各种形式，把多胎妊娠对母婴双方危害的知识交给不育病人，以获得治疗对象的理解和配合，医生也才能从容地处理妊娠率与多胎妊娠发生率间的关系。
(五)多胎妊娠的处理
应严格辅助生殖技术后的追踪复查制度，进行一次细致的超声检查是必要的，以尽早确诊多胎妊娠，及时采取必要的干预或监护措施。多胎妊娠的产科处理在众多的专著中均有叙述。多胎妊娠一旦发生后，选择性减胎术可作为一种补救的措施，对于那些高胎数(如≥3)的妊娠，其意义特别重要。
(六)多胎妊娠的减胎术
辅助生殖技术中多胎妊娠的发生目前仍然是难以避免的问题，有时甚至会出现一些高序数的多胎妊娠。因此发展多胎妊娠减胎技术成为重要的补救方法。
有的作者将减胎术分为选择性减胎术(selected termination)和多胎妊娠减胎术(multifetal pregnancy reduction)。选择性减胎术是指在多胎妊娠中正常与异常胎儿同时存在的情况下，采用一定的介人手段减灭异常胎儿从而改善正常胎儿的预后的手术。目前此技术已安全应用于妊娠各期。多胎妊娠减胎术是为了改善多胎妊娠的结局，采用人为的方法减灭一个或多个胚胎，从而改善妊娠的产科以及其他方面的结局。
首例减胎术是l978年瑞典报道的，为一位双胎妊娠其中一胎患Hunter’s综合征的孕妇进行经腹选择性减胎并获得成功，80年代早期Martene-duplan J等提出经宫颈穿刺减胎术，但其并发症多，术后流产率高，几乎是经腹减胎术后流产率的一倍。在80年代中期Berkowitz RL等提出在B超引导下经腹胚胎穿刺注射氯化钾减胎。由于其并发症相对较少，很快取代经宫颈穿刺减胎术。随着阴道B超技术的发展，80年代末Shalev J等提出经阴道胚胎穿刺注射氯化钾减胎。到90年代初，更发展出经阴道胚胎穿刺抽吸胚胎，胚体穿刺机械破坏等胚胎减灭技术，并取得良好结果。
Evans等总结的国际上8个研究中心的402例(双胎妊娠345例)选择性减胎术的资料，显示在孕早、中、晚期实施选择性减胎术的流产率分别如下：孕9-12周为5.4％，孕13-18周为8.7％，孕19–24周为6.8％，≥25周为9.l％，差异虽无显著性，但也提示以孕早期进行减胎为好。
国内自1992年中山大学附属第一医院生殖中心庄广伦教授首次进行B超引导下经腹穿刺减胎成功后，亦不断发展了多种术式，如经腹胎心穿刺注射5％高渗盐水或10％-15％氯化钾、经阴道胚胎穿刺抽吸胚胎、机械破坏胚体、钢丝绞杀胚体等技术手段。
由于阴道B超能早期发现多胎妊娠，术中孕妇无需充盈膀胱，B超图像清晰，更有利于精细操作，而且可避免受腹部骨骼肌的活动对穿刺准确性的影响，对较小孕周胚胎的穿刺带来有利条件。因此，该术式可降低手术的复杂程度，减少对保留胚胎的于扰，从而减少术后流产的发生，并因而得到更多的重视。
1．经腹减胎
在实时超声显像的引导下经腹壁进针穿过腹壁各层和子宮壁进入所减灭的胎囊，继而刺人胎心搏动区，最好能回抽到胎儿血液后注射15％氯化钾溶液0.6-1.2m1致胎心搏动停止。经腹途径的缺点是腹肌张力大，针尖活动方向不容易掌握，不易将药物准确注入胎儿心脏，操作较费时，而且在较大孕周进行时导致待吸收的胎儿物质较多，可能影响母体的凝血功能等。
2．经阴道减胎
术前受术者可酌情使用抗菌素、镇静剂或黄体酮，排空膀胱，取截石位，碘伏消毒外阴、阴道，擦净残液，在阴道B超探头外罩无菌橡胶套，安置穿刺架。探测子宫及各妊娠囊位置及其相互关系，选择拟穿刺的妊娠囊，使用穿刺针，在阴道B超引导下，由阴道穹窿部进针，经宫壁穿刺所要减灭的胚囊和胚胎。根据减灭胚体或胚胎的操作过程，分为下述三种方法：①机械破坏：以穿刺针穿人胚体加15kPa负压，持续l-2min，或以穿刺针在无负压下于胚体内来回穿刺，如此反复以造成对胚体的机械破坏直至胚心消失；②使用自制的钢丝绞杀器通过穿刺针进入胎体，旋转钢丝，通过钢丝对胎体造成破坏，直至胎心搏动消失；③抽吸胚胎：确定穿刺针位于胚胎后，先加负压至40kPa，如穿刺针塑料导管内无任何吸出物，进一步证实针尖位于胚胎内，可短时进一步加负压至70–80kPa，可见胚胎突然消失，妊娠囊略缩小，此时应立即撤除负压，避免吸出囊液。检查见穿刺针塑料导管内有吸出物，并见有白色组织样物混于其中，提示胚芽已被吸出。将吸出物置于显微镜下观察，可见胚胎的体节结构，表明胚胎已解体且部分或全部被吸出。
可综合下述因素选择减灭目标妊娠囊：①选择有利于操作的妊娠囊；②选择含最小胚体的妊娠囊；③选择靠宫颈的妊娠囊。
经阴道的减胎术于妊娠7–8周进行，操作准确性高，胚胎在负压下完整性被破坏并可通过16G的穿刺针被吸出，分娩时几乎所有妊娠物被吸收而不留任何痕迹。
文献报道的减胎术后的流产率自6％至22％不等，一般认为与采取的手术方式、时间等有关。值得注意的是减胎术后的流产有一部分并不在手术后即时发生，而是发生在手术后较晚的时间，有的甚至相隔l至2个月。术后较晚出现流产的机理未明，可能的原因其一是胚胎本身发育异常，到一定妊娠时间发生胚胎停止发育而与手术无关。据报道四分之三的染色体非整倍体流产发生在妊娠8周前，而染色体为整倍体的流产发生流产的时间高峰期在妊娠13周。其次推测可能是机械破坏引起的非特异性炎症或穿刺后继发病原体感染，引起绒毛膜羊膜炎、绒毛板炎及脐带炎导致前列腺素及细胞因子的分泌而造成流产。被减灭胚胎或胎儿在吸收过程中退行性变的胚胎或胎盘组织释放一些因子改变子宮内环境，从而影响保留的胎儿。是否存在也可能减胎过程中由于少量胎儿组织进入母体，改变母体免疫系统的活动状态而导致流产的可能，值得进一步的观察和研究。另一方面，国外文献报道在IVF–ET患者中，明确每一妊娠囊均有胎心搏动的妊娠中，有5％-18％的患者发生自然减胎。Smith–Levitin等报道IVF–ET患者约有18％在妊娠9周后发生自然减胎。Mark P等则报道在IVF–ET三胎妊娠的患者中为工3.5％。因此，减胎术后发生的流产可能是多胎妊娠的自然减胎过程与减胎手术的影响两者综合作用的结果。
应该注意在减胎术中避免被减灭胎儿是单绒毛膜囊多胎之一。在这种情况下，术中注射的氯化钾通过胎盘循环吻合支影响健康胎儿，而且被减灭胎儿死亡后可出现急性血液流变学改变，成为低阻力“泵”，造成保留胎儿失血。也有可能由于减胎术后羊水渗漏或宫内出血使宫腔内压力改变，影响保留的胎儿胎盘血流循环，而导致保留胎儿死因此，为了避免减灭单绒毛膜囊多胎之一而造成术后流产，在进行多胎妊娠减胎术前应尽量通过有效、安全的检查手段如B超识别单卵双胎或双卵双胎。一般B超下双卵双胎可见两个分开的胎盘，或两个妊娠囊紧靠并融合，但在融合处，胎盘呈楔型向羊膜腔突起，称为“人”字缝间或双胎峰(twin peak)。而且两胎儿之间的羊膜囊较厚，胎儿性别可以相同或不相同。单卵双胎则仅一个胎盘，两羊膜囊相交处的胎盘无成楔形向突起。两个胎儿之间的羊膜隔较薄。两胎儿性别相同。国外学者建议进行多胎妊娠减胎术前先行绒毛膜活检或羊膜囊穿刺分析胎儿染色体核型以了解是否存在胎儿畸形及单卵多胎妊娠的可能。
此外，孕早期减胎后残留的胚胎组织少，吸收时对母体的凝血功能造成的影响较小，即使有影响也是轻微的改变。Lynch等对57例早期妊娠接受减胎术的孕妇，于妊娠中期监测其凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、血小板计数均在正常范围内，整个孕期无DIC的临床表现。
Abbas A等报道在妊娠早期行经腹减胎术，使母血的AFP水平升高，而且持续8-12周才能降至正常水平，因此认为实施减胎术后，不能以母血AFP水平作为胎儿神经管畸形及Down’s综合征的筛查。但Groutz等发现早孕期(9-l0周)实施经阴道减胎术并不使孕中期母体血AFP水平升高。Sigi Rotmensch等认为这可能是由于胎儿血AFP的峰值是出现在妊娠12–13周，而妊娠9-l0周行经阴道减胎术与1l-13周经腹减胎术相比，术后残留组织少，由于组织白行分解吸收而释放人母血的AFP的量也少。另一方面，经阴道穿刺减胎多减灭靠近宫颈的胚胎，由于此时羊膜与绒毛膜未融合，推测含有AFP的组织或分泌物渗漏到阴道，减少母体吸收。相反经腹减胎术后，这些组织或分泌物是机体逐步吸收清除的。Sigi Rotmensch等研究显示妊娠早期行减胎术，并不影响妊娠中期母血HCG及尿雌三醇的水平。因此，认为仍能以孕妇年龄、母血HCG及尿雌三醇的水平作为胎儿染色体异常的筛查指标。
减胎术的效果存在学习曲线，技术的熟练可明显降低术后的流产率。文献资料认为减胎术后未见致婴儿畸形，不影响胎婴儿的生长发育，未见严重的母儿并发症。
多胎妊娠行减胎术后可延长孕周，减少早产，同时减少多胎妊娠的并发症，现在普遍认为它是一种安全、有效的方法。
同济大学附属上海市第一妇婴保健院生殖医学中心
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