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多囊卵巢综合征

 

                                                         第一节  前言


多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是妇女从青少年到生育期出现高雄激素无排卵现象的最常见病种,在闭经病人中占1/3,在月经稀发病人中约占90%;在无排卵性的不孕症中约占90%。而且据报道,由于其内分泌代谢的异常,PCOS病人30年后高血压发病率比正常妇女增加8倍,糖尿病发病率增加6倍,子宫内膜癌与乳房癌发病率增加2倍;因此,诊治PCOS病人不只是解决月经失调或不孕的问题,而且是有关提高妇女生命质量的问题。
近60年来对PCOS研究在国际妇科内分泌领域中一直是个热点,由于临床表现不同,认识不断深化,病因病机很是复杂,专家们公认PCOS是个异质性病症。早期认为卵巢形态学问题,进行双侧卵巢楔形切除的手术治疗;至60年代进行神经内分泌的研究,发现克罗米芬药物为PCOD的首选促排卵治疗药物;80年代后发现PCOS有高胰岛素/胰岛素拮抗现象,开展合用调节高胰岛素药;PCOS的研究正在步步深入。


                                                          第二节 临床表现
PCOS的高雄激素、无排卵特点在临床上主要表现为无排卵型功能性子宫出血,月经稀发或闭经、不育、多毛、痤疮、肥胖和卵巢多囊性变,常初发於青春期。
一、无排卵型月经失调与不孕
大部分在初潮后出现无排卵型月经失调,一般无痛经。功能性子宫出血约占20%,月经稀发约占30%,原发闭经约占10%,继发闭经约占40%,。已婚妇女均有不孕,偶有排卵或流产史。
二、多毛或痤疮
渐进性性毛增多,典型的表现在上唇与颏下、乳晕周围、中下腹出现粗长而卷曲的毛,阴毛呈倒▽形分布,分布浓密达肛门周围或大腿内侧。由于民族的特点,我国妇女较少见典型的多毛分布,毛的表现远少于其他人种,有时仅在乳头旁有几根长毛或细毛。痤疮以面、颊及颏部为主,亦可发生在胸前与背部。由于雄激素增多,睾酮还原为双氢睾酮作用于含双氢睾酮等受体较多的毛囊皮脂单元,这里的毛生长迅速,皮脂腺分泌增加,如后者腺管闭塞即形成痤疮或囊性痤疮。部分月经正常的妇女由于毛囊内5(-还原酶增加,也可出现多毛、痤疮现象,她们的血睾酮水平一般在正常范围。
三、肥胖和黑棘皮症
50%的PCOS病人表现向心型肥胖,其中大部分有高血压或糖尿病家族史。体重指数(body mass index,BMI 体重(公斤)/身高 (米)2)>25%属肥胖,腰臀围比值(waist hip ratio,WHR)>0.8,表示脂肪组织明显积集在上腹部,常是雄激素过高的一个表现。约10%的PCOS病人除肥胖外,在颈背侧、腋下、腰围部、或外阴部出现灰棕色或黑色、表面粗糙呈柔软苔藓状或小乳头瘤样丘疹的假黑棘皮症,这是高胰岛素/胰岛素拮抗所引起,显微镜下见表皮过度角化和真皮处乳头状瘤样生长。
四、妇科检查
除上述乳晕旁有多毛,阴毛增多、外阴色素增加外,可扪及正常或略小的子宫,如质偏硬,提示雌激素水平偏低,子宫二侧可扪及略大囊性卵巢。一般乳头处挤压不出乳汁。


 第三节 辅助检查


一、基础体温(BBT)
BBT是最价廉,容易进行的检查,应在晨间初醒时测定口温,由于人的体温在24小时中有变动,因此每日测定时间尽量保持时差1/2~1小时为宜。PCOS者BBT呈单相表现,支持其无排卵现象,偶尔可有双相出现。
二、B超显象
双侧卵巢对称性增大,超过正常卵巢体积(6ml)的极限,可达正常卵巢的2~3倍,被膜增厚,皮质内一个平面下可有10个以上2~3mm直径的卵泡,典型者可见8~10个卵泡成串排列在被膜下,三维超声下皮质的间质部面积明显增加。有20%正常月经妇女在B超下可见多囊卵巢现象,因此不能凭此一项而作诊断。B超下同时可观察子宫内膜厚度及内膜线形态,有助于了解内膜反应情况。
三、诊断性刮宫
已婚的PCOS病人如表现月经稀发或闭经,而B超显象见子宫内膜增厚,宫腔线紊乱、中断,或年龄>35岁表现月经紊乱,或青春期年龄月经紊乱流血量多,难以控制,而B超显象见子宫内膜明显异常者,应作诊断性刮。以了解子宫内膜是增生反应、简单型或复杂型甚至不典型增生过长,或有子宫内膜癌可能。
四、阴道脱落细胞涂片
采用阴道脱落细胞涂片观察成熟指数(maturation index MI)底层/中层/表层细胞的百分比值可表示雌激素影响水平。应采集阴道上1/3部位的脱落细胞为佳。
五、血激素测定
目前一般用放射免疫法(RIA)或酶免疫测定法(ELA),以下激素测定时间以出血或周期第3~5天为标准。
(一)LH与FSH比值异常
半数PCOS病人出现LH/FSH>2.5,提示体内睾酮水平高,并有一定雌激素水平;其他病人LH/FSH=1~2.5;部分病人FSH值偏高,LH/FSH<1提示卵巢功能低下。
(二)性激素异常
雄激素活性高的T、FT、DHT(双氢睾酮)(4A(雄烯二酮)明显升高。T的升高不大于正常值的2倍,logT/E比值升高,E2可偏低,由于(4A升高故E1/E2>1。DHEA和DHES-S水平正常或略升高。注意DHEA和DHEA-S水平昼夜起伏的正常规律。
(三)胰岛素(insalin)水平升高
尤其肥胖病人空腹血和糖耐量试验中Ins的水平和释放水平明显升高,(60分钟时>100IU/ml)。
(四)血PRL水平
一般正常范围,1/4~1/6的PCOS病人由于垂体内高LH的旁分泌作用PRL水平可增高。
(五)克罗米芬试验
在撤退性出血或子宫出血第5天口服克罗米芬(clomiphene)每日50mg共5天,如3周内出现双相基础体温而后月经来潮为阳性结果,表示该PCOS病人垂体卵巢反应正常,具备性腺轴正反馈作用。
(六)腹腔镜和剖腹术下所见
由于B超检查进展,只在需用腹腔镜或剖腹术作其他诊断治疗时才进行此类手术,可见卵巢饱满增大,表面呈略暗珍珠色,被膜厚,有凸起的囊状卵泡和血管增生,无排卵孔、有时可见黄体或血体,腹腔镜下见被膜厚度>100um,内富胶元纤维。皮质内见大小不同卵泡或闭锁卵泡,颗粒细胞层菲薄,内卵泡膜细胞增生明显达数十层,间质细胞增生,可呈丛状黄素化细胞巢,是过高雄激素的来源。


第四节 诊断和鉴别诊断


PCOS诊断标准(2003年鹿特丹)
1. 稀发排卵或无排卵;
2. 高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症;
3. 卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡≥12个,和/或卵巢体积≥10ml;
4. 上述3条中符合2条,并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等。
二、 标准的判断
1. 稀发排卵或无排卵:
①判断标准:初潮两年不能建立规律月经;闭经(停经时间超过3个以往月经周期或月经周期≥6个月);月经稀发≥35天及每年≥3个月不排卵者(WHOII类无排卵)即为符合此条;
②月经规律并不能作为判断有排卵的证据;
③基础体温(BBT)、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法明确是否有排卵;
④促卵泡激素(FSH)和雌激素(E2)水平正常,目的在于排除低促性腺激素性性腺功能减退和卵巢早衰。
2. 高雄激素的临床表现:痤疮、多毛
①高雄激素性痤疮特点:复发性痤疮,常位于额、双颊、鼻及下颌等部位;
②高雄激素性多毛特点:上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发。
3. 高雄激素的生物化学指标:总睾酮、游离睾酮指数(游离雄激素指数(FAI)=总睾酮/SHBG浓度×100)或游离睾酮高于实验室参考正常值;
4. PCO诊断标准:一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡≥12个,和/或卵巢体积≥10ml。
【PCO测量方法】
1. 阴道超声较准确;
2. 早卵泡期 (月经规律者)或无优势卵泡状态下超声检查;
3. 卵巢体积计算:0.5×长×宽×厚(ml);
4. 卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描;
5. 卵泡直径<10mm:横径与纵径的平均数。
二、鉴别诊断
临床上月经稀发或闭经、卵巢增大、多毛、雄激素水平升高者,尚应与下列疾病鉴别。
(一)低促性素性卵巢功能低下
病因中明显有紧张等应激因素,卵巢可增大,卵泡小者多数,间质细胞无增生现象,血雄激素不高,但血雌激素水平很低,故logT/E仍偏高,多毛现象不明显,体重轻或正常,促性腺激素水平偏低,垂体兴奋试验阳性,血皮质醇水平偏高。
(二)卵巢雄激素肿瘤
卵巢支持细胞-睾丸间质细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、门细胞瘤及颗粒细胞瘤等均分泌较多雄激素,可有阴蒂增大,肌肉发达,音调降低等现象,血睾酮水平>6.4nmol/L,DHEA-S正常。可用B超、CT等方法进一步检查。
(三)卵巢功能低下性月经失调
此类病人数目潜在增多,部分病人年龄<35岁,表现月经稀发、闭经、卵巢不大有卵泡,无排卵,血睾酮水平相对比雌激素高,血FSH值高于LH值。
(四)高泌乳素血症
月经稀发或闭经外也可表现规则月经,BBT双相,但无排卵为未破裂卵泡黄素化现象,卵巢亦可增大,雄激素偏高,大部分有溢乳现象,有的存在垂体腺瘤,与PCOS鉴别处是血PRL更高,而LH、FSH水平明显降低。
(五)先天性肾上腺皮质增殖症
以迟发型与不典型21-羟化酶缺陷为常见。部分病人阴蒂增大,尿道下裂或有小阴唇融合(无睾丸),但血中雄激素昼夜起伏波动明显,血F、DHEA-S、17-羟孕酮(17OHP)升高,地塞米松抑制试验后抑制率>70%,ACTH试验后17OHP可高达20或>30.3nmol/L。
(六)柯兴病(Cushing disease)
血ACTH及肾上腺皮质过度分泌,但LH及LH/FSH比值正常。
(七)肾上腺分泌雄激素肿瘤
血DHEA、T水平高,不受地塞米松试验抑制,ACTH的水平偏低。B超、CT、MRI可协助诊断。
(八)甲状腺功能紊乱
甲状腺功能低下时,性激素结合球蛋白(SHBG)下降,甲状腺功能亢进时,性激素代谢廓清率(MCR)低,均使雄激素水平升高。


第五节 治疗


由于PCOS发病的原因极大可能影响了病人今后的生命质量,因此在治疗中也应包含预防的概念。同时对不同年龄的病人按其情况不同应采用不同措施:对青春期的PCOS病人,不急于多用促排卵药克罗米芬,而应以调节神经、内分泌代谢,或抗雄激素过高为主;对生殖年龄的病人,应以促使排卵受孕为主;对已有生育的妇女则以调整其卵巢功能和提高神经、内分泌代谢功能衰退为主。
一、高雄激素多毛痤疮的处理
(一)抗雄激素治疗
1.醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA) 又称赛普龙,具有双氢睾酮竞争受体、抑制5(-还原酶活性和抑制促性腺激素分泌而减少卵巢雄激素生成作用。大剂量时可发生雌激素水平降低,不规则阴道流血、水肿、体重增加、乳房肿瘤和性欲减退现象;故目前常用中、低剂量并与雌激素合用。
(1) 低剂量法:即达英(diane),每片含CPA 2mg,炔雌醇35~50g,自出血第5天起每日口服1片,共21天,可服3~6个月。
(2) 中剂量法:同低剂量法,但CPA开始的10天每日口服10mg,此法对皮肤溢脂、痤疮及多毛分别有97%、100%和55%的效果。
2.螺内脂(Spironolactone)是抗醛固酮利尿剂,可竞争双氢睾酮受体和抑制卵巢P45017酶而抗雄激素生成。可每日口服 50~100mg,共2~6个月,或继续用日剂量25~50mg维持。也有在子宫出血第5~21天时每日口服40mg,使LH与睾酮下降而排卵。
3.氟硝丁酰胺(flutamide)直接阻断雄激素受体,不影响激素水平,每日服二次,每次250mg,效果优于螺内脂。
4.finasteride:抑制5(-还原酶的新制剂,不影响其它激素水平。
(二)抑制雄激素合成治疗
1.抑制卵巢雄激素生成
(1) 口服避孕药:周期性服用小剂量的雌、孕激素(月经第5~21天),主要抑制LH分泌和卵巢雄激素的生成,增加SHBG水平,使游离睾酮减少,并抑制双氢睾酮与受体的结合。服用6~12月多毛、痤疮现象可改善。
(2) 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-A):每日皮下注射GnRH-A100~200(g或200(g喷鼻,每日5~6次,共治疗14天,可使促性腺激素和卵巢激素酶生成作用明显低落,但价格较贵,亦不宜长用。
2.抑制肾上腺雄激素生成:在合并血皮质醇水平过高者,可用地塞米松0.25~0.5mg每日口服,如血皮质醇水平<55.8nmol/L时应减少或停用。
二、纠正肥胖
PCOS常在初潮时即存在,半数病人已有肥胖现象,而婴幼儿期常出现脂肪细胞的增生与肥大,因此,自幼儿期起即应注意防止肥胖。在PCOS病人中要注意对肥胖和高胰岛素现象的控制,以减少瘦素拮抗和胰岛素拮抗对性腺轴和全身的不良影响。
(一)情绪、饮食和运动的自我调控
通过卫生宣传使病人意识到肥胖对本病及今后生命质量的影响,自觉调节情绪,控制糖类和脂类的摄入,后者可以升高SHBG,降低血游离睾酮和胰岛素水平,使排卵功能有可能出现。坚持加强有氧的体格锻炼,防止服用减肥药对性腺轴的负影响。
(二)降低血胰岛素水平
对血胰岛素水平过高者,宜使之下降,诱使脂肪细胞核内PPARr减少,促使糖和脂肪代谢正常。
1.二甲双胍(metformin):本药可降低肝内葡萄糖产量,以提高胰岛素的敏感性。一般口服250~500mg每日三次,治疗3个月后排卵率10~20%。
2.Troglitazone:可减少肝脏葡萄糖输出,改善胰岛B细胞功能和糖耐量,每日口服400mg,可服3个月,排卵率达10~20%。治疗后血胰岛素、雄激素、雌激素水平下降,血纤蛋白溶酶原激活因子抑制因子(plasminogen activator inhibitor PAI)亦下降,有利于纤溶作用。本药又可成为细胞核内PPARr的配体,调控糖类和脂类代谢。
三、诱发排卵
在诱发排卵前要尽量明确各个PCOS病人的病理生理特点,而予以不同处理。
(一)药物诱发排卵
1.促卵泡发育
(1)氯菧酚胺(克罗米芬Clomiphene 又名舒经酚):是PCOS促排卵首选药,通过竞争雌激素受体,减弱卵巢对下丘脑的负反馈,使GnRH释放,促进卵泡发育。因其有抗雌激素作用故婚前少女不宜多用。在体内FSH水平不高,有一定内源性雌激素水平的病人,在子宫出血第3~5日起每日口服50mg共5天,停药21天内出现基础体温双相者可达70~80%,但只半数得妊娠。其主要原因是发生未破裂卵泡黄素化现象(Luteinized unruptured follicle syndrome, LUFS),部分是药物在子宫、宫颈、阴道内的抗雌激素作用所致。如使用后未有排卵则按情况改变方法:
① 增加氯菧酚胺剂量至100mg/日,共5天。
② 在卵泡直径>18mm,宫颈评分≥8分2天,提示卵泡成熟加用HCG或GnRH冲击法。
③ 宫颈评分≥8而卵泡直径<14mm,可周期性联用雌激素、孕激素3个月,使LH分泌减少,卵巢内雄激素减少,再使用氯菧酚胺。
④ 血DHEA-S,17羟孕酮或皮质醇升高者,可加用地塞米松0.25~0.5mg,2~4周。
⑤ 血PRL升高者,可加用溴隐停
(2)溴隐停(Bromocriptine):部分PCOS病人出现高血PRL水平,可口服溴隐停1.25mg每日二次,并复测血PRL水平以及时调整剂量,但停药前要逐渐减少剂量,骤停可促使PRL水平反跳。
(3)在上述抗雄激素制剂使用中,有的病人由于卵泡微环境改变而卵泡发育。
(4)关于GnRH及HMG使用可详见不孕章节。
2.诱发排卵
卵泡发育成熟时诱发LH峰促使排卵。
(1) HCG:卵泡直径达 15~18mm,宫颈评分≥8分2天,血雌二醇水平<1000pg/ml可肌肉注射HCG 5000~10000IU以诱发排卵。如卵巢直径≥6cm或血雌二醇水平1500~2000pg/ml时应禁用HCG,以防卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生。
(2) GnRH冲击法:在氯菧酚胺使用后卵泡发育较慢,中期可用GnRH 10肽50~100(g每日肌肉注射1~2次,共1~2天促进卵泡成熟排卵。
(3) 黄体酮冲击法:卵泡成熟,尿LH酶标±~+时可肌肉注射黄体酮20mg诱发LH峰。
    下图为PCOS非手术疗法:


(二)手术方法诱发排卵
1.卵巢楔形切除术:手术楔形切除卵巢的1/3,可降低雄激素水平,改善卵巢内环境,而使卵泡发育、排卵。术后易引起盆腔内粘连,在氯菧酚胺使用后,此手术已少用。
2.腹腔镜手术:在腹腔镜下对多囊卵巢点状电灼或激光穿刺打孔,以每个卵巢上4个孔为宜,可引起与卵巢楔形切除术相似的激素变化,但盆腔内粘连机会较之减少。

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