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性腺发育异常

    此类性发育异常，性染色体检查正常，但由于某些因素的影响，性腺在胚胎不同时期发生不同程度的发育不全或退化，造成性发育异常。卵巢发育不全生殖器仍为女性；睾丸发育不全或退化将涉及男性生殖器的发育，生殖器可以从完全女性到男性尿道下裂各种不同程度的发育异常。由于睾丸发育不全的表现有多种多样，有的称为单纯性腺发育不全（pure gonadal dysgenesis）（Swyer综合征）、真无生殖腺（true agonadism）、睾丸发育不全（testicular dysgenesis）、始基或残遗睾丸（rudimentary testis）、睾丸消失（vanishing testis）、完全性双侧无睾（complete bilateral anorchia）、假阴道会阴阴囊尿道下裂（pseudovaginal perineoscrotal hypospadias）等。Caulam（1979）将上述多种名称总称为睾丸退化综合征（testicular regression syndrome），包括睾丸在胚胎不同时期与不同程度的退化所表现的各种生殖器异常，澄清了多种名称的混乱状况。
    此类性腺发育异常中以单纯性腺发育不全为最多见，且又可分为XX与XY单纯性腺发育不全，二者间又以前者为最多见。这二类性腺发育不全临床表现极为相似，唯一重要区别是性染色体不同，因而处理亦完全不同，以下分别介绍。
一、XY单纯性腺发育不全
（一）临床表现
在胚胎早期睾丸不发育，未分泌睾酮和MIS，因此中肾管缺乏睾酮刺激，未能向男性发育，副中肾管未被MIS抑制而发育为输卵管、子宫与阴道上段，外生殖器不受雄激素影响而发育为女性外阴。其临床特点为正常的女性内外生殖器官，双侧条索状性腺，染色体为46,XY，称XY单纯性腺发育不全（XY pure gonadal dysgenesis）。Swyer（1995）首先描述了此类疾病，故亦称为Swyer syndrome。此类患者出生后均按女性生活，常因青春期乳房不发育或原发闭经而就诊。
患者的生长和智力正常，但部分患者体型类去睾者，上肢长，指距大于身高。原发闭经，青春期无女性第二性征的发育，阴、腋毛无或稀少，乳房不发育。内外生殖器发育幼稚，有输卵管、子宫与阴道。用人工周期可来月经。
成年后的血清促性腺激素水平升高，雌激素水平低下。而睾酮的水平可能高于正常女性，其原因可能是由于升高的LH刺激条索状性腺的门细胞产生雄烯二酮所致，因而个别患者可有阴蒂肥大。由于自幼缺乏性激素，此类患者的骨密度显著低于正常。
此类患者的双侧条索状性腺组织学上表现为纤维性结缔组织，有时类似于波状的卵巢间质，但无卵泡。
（二）鉴别诊断
XY单纯性腺发育不全需与完全型雄激素不敏感综合征（完全型睾丸女性化）和46,XY 17羟化酶缺乏鉴别。这三类患者染色体均为46,XY，外生殖器均为女性，但由于病因不同，临床表现有所差别。XY单纯性腺发育不全患者乳房不发育，有阴道和子宫，人工周期有撤退出血，性腺为条索样；完全型雄激素不敏感综合征患者的乳房发育，阴道呈盲端，无子宫，人工周期无反应，性腺为发育不良的睾丸；而17羟化酶缺乏患者虽亦无乳房发育，阴道呈盲端，人工周期无反应，但患者常伴有高血压、低血钾（表 17-3）。

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目前认为XY单纯性腺发育不全的主要病因是由于SRY基因的异常或SRY蛋白作用所必须的另一种基因的功能丧失。
（三）处理
发育不良或位置异常的睾丸易于发生肿瘤。XY单纯性腺发育不全患者中，约30％～60％发生生殖细胞肿瘤，是性发育异常中最易发生肿瘤的病种。北京协和医院（1995）总结12例XY单纯性腺发育不全中，行双附件切除术，发现8例性腺已有肿瘤。可能的原因包括：①条索状性腺的异常组织和腹腔内的环境相互促进而诱导肿瘤发生。②导致发生XY单纯性腺发育不全的基因突变也可能导致肿瘤的发生。Page（1987）提出在Y染色体上存在一受SRY控制的基因，在SRY丧失功能后将促进生殖细胞肿瘤的发生。因此对所有的XY单纯性腺发育不全患者应切除条索状性腺以避免肿瘤的发生。肿瘤的类型以生殖细胞瘤（无性细胞瘤和精母细胞瘤），性母细胞瘤及支持细胞瘤为主，其他恶性肿瘤如内胚窦瘤、胚胎癌和绒癌等均少见。如果存在性母细胞瘤，仅需切除性腺即可。但如有无性细胞瘤或其他恶性肿瘤时，需要更彻底的手术。
北京协和医院20年中对各种有Y染色体的性腺探查结果见（表 17-4）。最常见的肿瘤为生殖细胞瘤，（表 17-5）北京协和医院性发育异常患者各种性腺肿瘤的统计结果。

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到达青春期后，应给予周期性雌-孕激素（周期后半10～12天）替代治疗以促进女性第二性征的发育，并防治骨质疏松与预防子宫内膜癌。XY单纯性腺发育不全患者已有通过供卵和体外胚胎移植（试管婴儿）成功妊娠的报道（Frydman，1988）。

二、XX单纯性腺发育不全
此类患者的临床表现与XY单纯性腺发育不全基本相同。表现型为女性，身高正常，类去睾体型，原发闭经，神经性耳聋发生率稍高。乳房及第二性征不发育，内外生殖器为发育不良的女性，有输卵管、子宫与阴道。用人工周期可以来月经。性腺条索状，但染色体为46,XX区别于XY类型。此类患者出生后也均按女性生活，因青春期乳房不发育或原发闭经而就诊。成年时血清雌激素水平低下，促性腺激素水平升高。不同于XY单纯性腺发育不全的是性腺发生肿瘤甚少。
已有报道多个家族姐妹中有2个以上的患者，父母中有近亲史，提示可能是一种隐性常染色体遗传病，但仅限于46,XX个体。性腺发育不全可来自基因突变，亦可由于染色体异常，因此染色体正常并不除外性腺发育不全。因基因而造成性腺发育不全，其姐妹或母系其他后裔有可能发生此病。
诊断需与其他病因造成的原发闭经相鉴别。对于染色体为46,XX的原发闭经患者，通过腹腔镜观察双侧为条索状性腺即可诊断XX单纯性腺发育不全。与先天性卵巢发育不全（Turner）的区别是此类患者身高，且无其他Turner的躯体异常特征。
此类患者不需手术。到达青春期后，应给予周期性雌-孕激素替代治疗，可来月经，并促进女性第二性征的发育、防治骨质疏松。
三、真两性畸形
真两性畸形（true hermaphroditism）具有卵巢与睾丸两种性腺组织。性腺可以是单独的卵巢或睾丸，亦可以是卵巢与睾丸在同一性腺内，称为卵睾（ovotestis）。真两性畸形中性腺以卵睾为多见。性腺分布多种多样，可以是一侧为卵巢，一侧为睾丸；或双侧均为卵睾；或一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵睾；或一侧为卵睾，另一侧无性腺（表 17-6）。

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（一）临床表现
生殖器的发育与同侧性腺有关。睾酮与MIS对生殖道的作用都是局部单侧的。若性腺为卵睾，副中肾管多数不被抑制。一般均有子宫，发育的程度不一。有发育良好的子宫，成年后能来月经；亦有双角或发育不良的子宫。
外生殖器的形态很不一致，有时不易分辨男女。绝大多数患者有阴蒂增大或小阴茎，说明胚胎期受过睾酮的作用，因此2/3作为男性生活。一般外生殖器为发育不良的男性，有尿道下裂，单侧有阴囊及性腺。胚胎期雄激素不足，出生时阴茎与阴囊发育不明显，则常作为女性生活。当小孩长大，阴茎发育而引起注意来就诊。约半数性腺在腹股沟内，有时在疝修补术时发现有性腺。
约2/3的真两性畸形成年后乳房发育。有一部分能来月经，亦有男性按月尿血。其他部位的畸形较为少见，无智力低下。
真两性畸形染色体多数为46,XX也可为46,XY（约占12％）或其他各种嵌合，如46,XX/46,XY；45,X/46,XY；46,XX/47,XXY；46,XX/47,XXY/49,XXYYY等。
睾丸的发育需要有Y染色体，但真两性畸形常常没有Y染色体而有睾丸。现多数研究发现，在真两性畸形中，可能是由于：①发生了SRY基因的易位（约占2/3）。②常染色体或X染色体发生突变导致缺乏SRY时，发生睾丸分化。③少数可能是由于染色体检查不够详细而漏诊XY嵌合型，真两性畸形发生的根本原因尚在研究之中。
（二）诊断与鉴别诊断
外生殖器有阴茎或阴囊而性染色体为46,XX时，应考虑真两性畸形。诊断必须通过开腹探查或腹腔镜从外观辨认卵巢与睾丸两种性腺组织，并对性腺进行活检，送病理检查，明确两种性腺组织的存在。不能只靠外生殖器和性染色体进行诊断。对真两性畸形最后性腺病理必须有卵巢和睾丸组织才能达到准确诊断。真两性畸形有时不易与45,X/46,XY性腺发育不全和先天性肾上腺皮质增生相鉴别，它们均有类似的外生殖器发育异常（图 17-12）。混合型性腺发育不全有可能是发育不全的真两性畸形。
（三）治疗
真两性畸形发育不全的睾丸发生恶性肿瘤较为少见，46,XX的肿瘤发生率为4％，46,XY的肿瘤发生率为10％。手术时应保留与社会性别相同的正常性腺。异常位置或发育不全的睾丸均应切除。若社会性别为女性，发育不正常的子宫应考虑修补，不能矫正者应予切除。外生殖器应根据社会性别考虑矫形或切除，以便患者能结婚或生育。协和医院13例真两性畸形按女性生活，在切除睾丸保留卵巢后，3例结婚，2例已生育，其余尚未到结婚年龄。
四、睾丸退化
此类患者性染色体为46,XY。男性胚胎从孕8～9周开始外生殖器分化，在孕18～20周时完成外生殖器的分化。若胚胎期睾丸在退化之前有一段时间的功能，分泌一段时期的睾酮和副中肾管抑制因子，则外生殖器可有不同程度的男性化和副中肾管不全退化。外生殖器表现为曾受睾酮的影响，未再继续发育，如阴唇融合，阴蒂稍增大，尿道口在阴蒂根部，属胚胎早期的表现。既往按解剖外形分为多种类型，自1977年Edman等将多种临床解剖分类的病理基础归为胚胎期睾丸退化所造成的外生殖器畸形后，将此类患者统称为睾丸退化。至今北京协和医院妇科生殖内分泌组已诊断3例睾丸退化患者，其中1例患者13.5岁，社会性别女性，智力发育正常，月经未来潮，小便不畅，乳房未发育，无阴毛腋毛。外生殖器模糊，阴蒂增大，腹侧有一小尿道口，会阴部融合，双大阴唇似阴囊，盆腔内无子宫，染色体为46,XY。剖腹探查见双侧有发育不全的输卵管，无子宫。双侧性腺为条索状，病理检查见不发育的性腺，无肿瘤。切开会阴未见阴道。术后排尿较前通畅。用雌激素发育第二性征。成年后考虑阴道成形术。此例性腺可能是在胚胎10～18周间退化，因而生殖器部分男性化，副中肾管部分残留。

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