绝经及绝经期性激素替代疗法
前 言
女孩出生带着定量的卵子，提供受孕传代，到50岁左右卵子耗竭，完成生殖功能而绝经。没有卵子的发育，停止产生雌激素，而进入缺乏雌激素的状态直至生命结束。20世纪科学发达，医疗水平提高，妇女平均寿命延长到70岁以上。妇女绝经后将在缺乏雌激素的情况下继续生活20～30年，对长期缺乏雌激素引起的一系列病理过程，如绝经综合征、生殖道萎缩、骨质疏松、心血管疾病与老年痴呆等有所了解。
第一节 定义与人口统计
一、绝经名词定义
（一）自然绝经（natural menopause）
是指由于丧失卵泡功能而导致月经永久停止。自然绝经被界定为除外其他的病理或生理的原因后，连续12个月闭经。回顾性的用闭经后一年（或更长一些时间）前的最终月经日期（FMP）可最准确的标志为绝经发生的时间。尚无独立的不依赖于生物标记的指标。来源WHO。
（二）围绝经期（perimenopause）
指一经开始发生内分泌、生物与临床类似绝经的表现至停经后12个月内。来源WHO。
（三）绝经过渡期（menopausal transition）
指月经开始改变至最终月经（FMP）前的阶段。这个名词可能用于“绝经前（premenopause）”的同义词，而后者将废弃。来源WHO。
（四）更年期（climacteric）
用以描述妇女从生殖期过渡到非生殖期的年龄阶段。由于这一阶段持续很长，包括围绝经期前、后。来源IMS。
（五）更年期综合征（climacteric syndrome）
更年期有时出现相关症状，而不总是伴发症状。当症状出现时，可用“更年期综合征”名词。来源IMS。
（六）绝经前（premenopause）
这个名词应用时比较含糊，指绝经前1或2年，亦指绝经前整个生殖期。推荐用后者包括整个生殖期至最终月经。来源WHO。
（七）绝经后（postmenopause）
指最终月经（FMP）后的时期。不论是否是人工或自然绝经。来源WHO。
（八）早绝经（premature menopause）
理想的系指绝经发生的年龄低于人口绝经平均年龄两个标准差以下，实际上在发展中国家缺乏人口自然绝经年龄分布的相关统计分布资料，以40岁作为界限，40岁前绝经为早绝经。来源WHO。
（九）人工绝经（induced menopause）
指绝经是由于手术切除双侧卵巢（同时切除或不切除子宫）或医原性停止卵巢功能（如化疗、放疗等）所引起。来源WHO。
二、绝经的人口统计学
全世界范围内的妇女发生自然绝经的年龄在45～55岁之间，平均为50岁左右。世界银行1993年报告，1990年估计全世界50岁以上的妇女有4.67亿，预计到2030年将增至12亿。生活在工业化地区的绝经妇女人口的比例将为24％，76％将生活在发展中地区（仅中国将占总数的23％）。所以如何做好绝经后妇女的保健工作，将是生殖内分泌学的重要任务。
第二节 绝经的生理与病理
绝经是由于卵子减少到所剩无几，停止合成雌激素而进入缺乏雌激素状态直至生命结束。绝经临床表现为月经停止。在绝经前已开始衰退的过程，称为绝经过渡期。
一、绝经过渡期
绝经过渡期是从月经开始不规则到最后一次月经，平均从47.5岁开始，平均持续3.8年。妇女近40岁后一旦出现月经周期缩短或延长，即标志了绝经过渡的开始。过渡期中月经紊乱表现为月经周期长短与量多少不一，有时为无排卵或时有排卵。因此激素测定亦表现为多样性，测定结果需根据临床月经情况加以分析判断。绝经过渡期临床虽定为月经紊乱开始，但激素的改变早在绝经前8年即开始，从而生育力下降。绝经过渡期的激素改变总的趋势是雌激素水平逐渐下降，卵泡分泌抑制素减少而FSH逐渐上升。在过渡期中激素的改变随卵巢周期的改变而改变，一次测定难以定论。
了解激素的改变规律也就易于了解临床的表现。过渡期的临床症状，主要是属于雌激素水平下降。偶因无排卵周期而雌激素水平过多，此类妇女多数表现为功能性子宫出血。雌激素下降可引起一系列由于雌激素减少的症状，但临床表现个体差异大，可出现从阴道萎缩至心血管、骨量丢失，情绪波动等多种不同的症状。雌激素测定可能仍在正常范围低限，但一些个体已出现雌激素减少的典型症状。此类患者只需补充少量雌激素症状即可解除。
二、绝经后
（一）绝经年龄
绝经的年龄近2000余年来一直比较稳定在45～55岁之间，发达国家的绝经年龄中位数为50～52岁，发展中国家亚非拉地区为47岁左右。1993年北京东城区，5
134名妇女的调查为48.4岁。
绝经年龄受遗传、地理、营养、生活习惯、嗜烟酒与健康史等的影响，如营养缺乏地区，海拔高、嗜烟酒等妇女绝经提前。
（二）绝经的内分泌改变
绝经的内分泌改变始于卵巢。正常月经时，体内雌二醇（estradiol,E2）主要来自发育的卵泡与黄体，平均波动于60～600g/24h，呈周期改变。在卵巢功能完全停止前的过渡期，卵泡减少速度加快，雌激素水平波动式的逐渐下降，促性腺激素逐渐上升，卵巢间质分泌雄激素增多，阻碍了卵泡的正常发育，加快剩余卵泡的闭锁，至无卵泡发育而月经停止，E2水平突然降至12g/24h，常规测定方法难于测出。这是妇女绝经内分泌改变的特征。不同于男子的睾酮水平缓慢的逐渐下降。雌激素水平的突然下降至低落，造成了妇女绝经前后，由于缺乏雌激素而发生一系列生理与病理的改变。绝经后并非一个卵泡也没有，偶有残余卵泡发育仍可来一次月经。
绝经后的主要特点是雌激素缺乏，但亦并不是单一的雌激素缺乏。卵巢合成三种甾体激素：雌激素、雄激素与孕激素。卵泡发育合成E2、雄烯二酮（androstenedione,A）；卵巢间质合成睾酮（testostoune,T）。某些妇女一生无排卵，无缺乏孕激素的明显症状。绝经后立即缺乏雌激素，当卵巢间质亦萎缩时，同时亦将缺乏雄激素。临床症状主要来自缺乏雌激素与雄激素（表22-1）。卵巢分泌雄激素，主要有T与A。T来自泡膜内细胞，A来自发育中的卵泡。来自肾上腺有T、去氢表雄酮（dehydroepiandrosterone,
DHEA）、硫酸去氢表雄酮酯（dehydroepiandrosterone sulfate
ester,DHEA-S）与A。T为妇女体内作用最强的雄激素，活性比A高5～10倍，比DHEA强20倍，在绝经前40岁左右T，DHEA与DHEAs已开始下降，至绝经后T水平已下降约一半。绝经后初期T仍可来自卵巢间质，当间质萎缩全靠来自肾上腺。绝经后初期卵巢间质仍合成A与T，在腺外转化为雌酮，补充E2的不足。当卵巢间质亦萎缩而停止合成雄激素时，虽肾上腺仍分泌雄激素，仅为卵巢分泌雄激素的50％。
雌酮（estrone,E1）是E2的可逆代谢产物，部分来自A在脂肪、肌肉、肝脏等处的芳香化是绝经后自身的起雌激素作用的重要来源。肥胖者转化率高，血浓度上升。当E2过低而不易测出时E1水平能反映绝经后体内雌激素状态。
促性腺激素在绝经过渡期有排卵的周期可在正常青年妇女水平，当卵泡发育减少，E2与抑制素下降，解除了对FSH的抑制，FSH逐渐上升，随之LH亦逐渐上升，当FSH升至>
40IU/L时即达绝经水平。
当卵泡在过渡期快速减少时，卵巢体积亦逐渐缩小至绝经后约缩小一半，随着年龄的增长，将进一步缩小，60岁后卵巢间质亦萎缩成为纤维化组织。
（三）绝经的症状
绝经的症状与内分泌改变涉及系统多，时间跨度长，必须从病人申诉的症状中归纳分析属哪个系统或哪个激素缺乏，然后针对性的补充达到预防与治疗的目的。
绝经期妇女可以毫无症状或出现严重的症状，其原因尚不清楚。流行病调查不同种族之间差别很大，但难以比较。绝经的症状主要集中在以下系统：泌尿生殖、神经内分泌、心血管、骨骼、代谢系统与皮肤等。绝经的过程自过渡期经绝经与绝经后直至生命结束，也就是整个衰老的过程，约30余年。各系统的症状由轻度到重度，但因个体各个系统的经历不同表现亦不尽相同，变化亦不尽相同。
1．泌尿生殖系统：雌激素缺乏对生殖系统的影响最为明显，较早即出现萎缩性改变。泌尿道与下生殖道在胚胎发育过程中是同源的。当缺乏雌激素而阴道与泌尿道萎缩较早出现粘膜萎缩变薄。症状有阴道干、伴搔痒或性交痛。粘膜变薄抵抗力低易受损伤而出现炎症，阴道分泌增多，有时有血性分泌、伴有臭味。泌尿道炎症时出现尿频、尿痛及压力失禁等，有时可见尿道肉阜。绝经妇女的泌尿生殖道出现炎症时，重要的是使泌尿生殖道粘膜增厚而抵抗炎症，单用抗生素，难以奏效。子宫亦萎缩，内膜腺体均萎缩。盆底组织与肌肉亦松弛，有子宫脱垂的妇女在绝经后将加重，应在绝经前早期修补。
2．神经内分泌系统：绝经综合征包括症状较多，雌激素减少或缺乏，早期在下丘脑区产生血管舒缩症状如如潮热出汗，血压改变；在边缘系统将出现精神症状如抑郁、悲伤、忧虑、易激动、情绪波动；到老年期海马区出现记忆力与认知功能减退等
。
3．心血管系统：缺乏雌激素影响血脂与血管的舒张、收缩功能等。早期可出现冠状动脉供血不足，出现早搏、胸闷、血压波动等症状，有时是过渡期的首要主诉；到晚期动脉粥样硬化时出现心血管疾病。雌激素可改善血脂、血管壁的功能，改善血循环等。
4．骨骼系统：绝经后5～10年骨丢失快，出现全身及腰酸背痛。若绝经前已骨量不足可较早出现骨质疏松或多次骨折的历史。至老年期将更易发生骨折，肌肉亦萎缩。
5．皮肤：由于胶原丢失而变薄，可出现搔痒，面部出现色素斑。头发脱落且干，毛发稀疏，阴、腋毛脱落。绝经后初期卵巢间质分泌雄激素多时可出现汗毛增多，上下腹部脂肪堆积，体态明显改变是妇女们十分关注的问题。当雄激素减少即无多毛现象。乳房下坠，失去弹性。
6．性功能：绝经期与绝经后性功能并不与卵巢功能衰退平行，绝经后性功能可能减退或仍持续很久，缺乏雌激素阴道萎缩，分泌减少，造成性交疼痛，对性生活害怕，一般怕向医生申诉，影响男女之间的感情与关系。补充雌激素即能改善阴道粘膜与分泌状态，缓解性交疼痛。
近年来已知雄激素能增强性冲动，包括增强性欲、性幻想与性满足，也增强性功能，使盆腔充血、性高潮收缩与生殖器外的性反应。缺乏雄激素将影响性功能。
（四）绝经症状评分法
为使围绝经期及绝经后症状程度用记量法表示，便于比较药物疗效，目前国际采用改良的Kuppermann评分法，以症状程度乘以症状指数。
症状指数是固定的，例如潮热出汗是4分，感觉异常、失眠、易激动、性交痛、泌尿系症状为各2分，其余的症状为各1分。
症状程度分为4级：无症状为0分，偶有症状为1分，症状持续为2分，影响生活者为3分。
国内常用的改良Kuppermann评分方法列举如下：
潮热出汗 4×症状程度＝0～12分
感觉异常 2×症状程度＝0～6分
失眠 2×症状程度＝0～6分
易激动 2×症状程度＝0～6分
抑郁 1×症状程度＝0～3分
眩晕 1×症状程度＝0～3分
疲乏 1×症状程度＝0～3分
骨关节、肌肉痛 1×症状程度＝0～3分
头痛 1×症状程度＝0～3分
心悸 1×症状程度＝0～3分
皮肤蚁走感 1×症状程度＝0～3分
性交痛 2×症状程度＝0～6分
泌尿系症状 2×症状程度＝0～6分
总计分为 0～63分
（五）绝经的诊断
目前确定绝经的典型症状是潮热、出汗，但并非每个妇女都出现。年龄进入过渡期或停经后有潮热出汗者可诊断绝经过渡期或绝经。若无潮热、出汗，应详询问其它症状而不应即否认绝经。前面介绍绝经涉及范围广、症状多。需与多种疾病相区别。血FSH与E2的检查，FSH升高，E2低落证明卵巢功能衰竭。某些精神症状不易与绝经区分而诊断困难时，可用治疗试验，若给予雌激素而症状无改善时，可除外绝经。
第三节 绝经期性激素替代疗法
一、性激素替代疗法的发展史与展望
妇女绝经是因卵子耗竭，不分泌雌二醇，卵巢萎缩缺乏雄激素而产生一系列的症状与病变，补充雌激素与雄激素能改善绝经后妇女健康，已取得了国际的共识。由于科学的发展，补充性激素的方法，在本世纪内亦有了飞跃的发展。本世纪初最原始的有干燥的动物卵巢作为替代疗法。此后逐步发现雌二醇及其代谢产物，雌酮与雌三醇，不久即用于治疗更年期综合征与生殖道萎缩。亦有合成雌激素已烯雌酚。1942年结合雌激素（conjugated
equine estrogen,CEE）从孕马尿中提取，在美国大量应用。60年代合成乙炔雌二醇，70年代合成戊酸雌二醇（estradiol
valerate
E2V）在欧洲大量使用。又将17雌二醇微粒化提供多种天然口服雌激素。此外亦有雌激素凝胶与贴剂从皮肤吸收与阴道用药，为各种不同情况提供选择应用。
由于单独使用雌激素数年后，内膜癌的发生增加了4～8倍。开始加用孕激素对抗雌激素对内膜的增殖作用，内膜癌的发生率下降至与不用雌激素相同。有子宫的妇女均采用雌、孕激素的替代疗法。
近20年来由于人类寿命延长，妇女平均年龄达70岁，出现了绝经后长期缺乏激素的后果，如骨质疏松、心血管病变与老年痴呆等退化性疾病，使科学家们进一步了解性激素长期缺乏对妇女健康的影响。近年来对雄激素的进一步认识，对改善蛋白代谢、骨的形成与性欲等进一步提高妇女的生活质量。
如何选择好激素替代疗法是每个医生需要掌握的一门学问与艺术。
激素替代疗法虽有其广泛应用价值，但仍有使人顾虑的癌变问题。近年来又发现雌二醇有a和β两个受体。能否寻找一种药物既对各种组织有特异的效果而无致癌的可能则更为理想，因此提出寻找一种有选择性雌激素受体的调节剂（selective
estrogen receptor modulator,SERM）。三苯氧胺（tamoxifen）是第一代SERM，它对骨与心血管有良好的作用。对乳腺不起增生作用，但对内膜仍有刺激作用，用时间长后仍引起内膜癌变。雷洛昔芬（raloxifene）是第二代SERM，对骨与心血管有雌激素样增效作用，对子宫与乳腺有拮抗作用。
在25个国家（包含中国）进行的3年、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，不论是否曾经发生骨折，脊椎骨折率降低30～50％，与Alendronate及经皮应用雌激素的效果相似。3年研究期内，子宫内膜癌及乳癌发生率与安慰剂组相同，另一组浸润性乳癌的危险性下降了76％。根据上述资料，raloxifene的作用，主要是防止绝经后BMD降低及改善绝经后的血脂改变，与雌激素相似。对绝经综合征与生殖道萎缩无雌激素样作用。理想的SERM尚在寻找中。
二、性激素替代疗法的原则
（一）天然制剂
绝经后性激素替代疗法（HRT）使用时间长，需要选择无副反应或副反应最小的有效制剂。现一致公认选择与人自身分泌一样的天然制剂，也就是补充其不足而已。
1．雌激素：用于HRT的雌激素从化学结构可分天然与人工合成两大类。天然雌激素包括雌二醇（E2）、雌酮（E1）与雌三醇（E3），其中以E2作用最强，因其停留在靶细胞核内时间最长约6～24小时。E1与E3均为E2代谢产物。E1可与E2相互转换，E3不能转化为E2和E1，其作用最弱。临床选用雌二醇最多，亦有天然与合成但均属E2。口服吸收快，4～6小时血浓度达高峰稳定约24小时。最早的天然雌激素采用孕马尿中提炼的结合雌激素（CEE）有0.625mg与0.3mg片剂与合成的戊酸雌二醇有0.5mg与1.0mg片剂。尚有多种合成17βE2制剂供选用。
人工合成制剂有已烯雌酚与乙炔雌二醇，后者的作用按重量比CEE强75～1000倍，长期使用对肝脏影响较大，且有胃肠道的不良反应，绝经后不采用人工合成的制剂。
2．孕激素：为抑制子宫内膜增殖，有子宫的妇女必须加用孕激素，亦应选择天然制剂。
天然孕激素黄体酮有油剂供注射用，不适于绝经后妇女长期使用。市上虽已有天然孕酮制剂，商品名安其坦胶囊（utrogestan）100mg/粒，但价格昂贵，难于推广。由于口服避孕药的发展，孕激素的合成制剂种类极多，选用时必须注意其衍生自孕酮或睾酮，衍生于孕酮的对肝代谢影响较衍生于睾酮小。绝经后替代疗法国内外一致选用安宫黄体酮（medroxyprogesterone
acetate,MPA）国产每片2mg，一次口服10mg
3小时后达峰值，半衰期33小时，价格便宜。市上有一商品诺更宁（Kliogest），含17β雌二醇2mg与炔诺酮1mg（为睾酮衍生物）疗效较好，但剂量较大。
3．雄激素：亦有天然与人工合成制剂，均有男性化及对血脂等有不良副反应，未被采纳使用。补充雄激素仅是近年来的认识，对雄激素的制剂种类较少。荷兰欧加农药厂生产的利维爱（Livial）化学名tibolone，在体内代谢为△4tibolone与3aOH-tibolone与3βOH-tibolon有雌、雄与孕激素三种作用，其中的△4tibolone在临床使用中具有雄激素的效用而减量使用很少有雄激素的副反应。目前尚无单独的雄激素制剂供选择使用。
（二）短效制剂
长效制剂作用时间长，有积累作用不易短期消除。雌激素长效制剂的孕激素配伍如何保护内膜尚无资料。目前国际市场上推荐的均为短效制剂，若有出血或需暂停使用时，可随时停药而停止激素的作用。
（三）最小的有效剂量
一般药厂为保证其药品的有效保险系数，其剂量均稍高。我国1964年进行口服避孕药的临床使用研究后，证明1/4剂量是有效的，且副反应减少，价格也随之而下降。
1990年对利维爱进行了为期3年的前瞻性临床观察每日半量与1/4剂量，结果说明1/4量对骨密度仍有所增加，尿排钙量有所下降；对心血管有保护作用，对内膜无刺激，平均体重未增加，说明1/4剂量完全可以达到预防的目的。
在使用雌激素替代疗法时，应注意区分预防与治疗两种不同的目的。治疗的剂量需根据症状与病变程度而定。
（四）个体化用药
绝经的过程长达30余年，不同个体背景不同，在不同时期可出现不同的症状或病变，治疗必须个体化以适应不同的需求。要达到这样的要求，必须了解每个病征或病变的发病机理与每种药物的作用原理，方能达到药到病除。
绝经后的主要缺乏雌激素，亦缺乏雄激素。
1． 缺乏雌激素的影响
（1）绝经综合征：缺乏雌激素将出现绝经综合征，公认的典型表现为潮热出汗，其它可合并情绪波动，失眠等症状。解除绝经综合征必须补充雌激素，剂量大小随症状的严重程度而定。
（2）生殖道萎缩：绝经后较早就可能出现生殖道萎缩，阴道粘膜变薄，抵抗力差，易患老年性阴道炎、尿道炎或膀胱炎。治疗的根本措施必须使阴道粘膜上皮增厚脱落而消除炎症。雌激素是唯一的能使阴道上皮从底层增殖达表层而脱落。雄激素亦能使阴道粘膜上皮增殖，但只能增殖至中层，不能达到表层。孕酮能使脱落的阴道上皮堆积皱褶，不能使粘膜增厚。因此治疗老年阴道炎可局部用小量雌激素即足以使阴道上皮增殖而暂时治愈。若有明显的细菌性炎症，可加用抗生素消除炎症。老年性阴道炎虽易于治疗，但由于基本病变是阴道萎缩，亦极易反复。若全身补充雌激素而能维持阴道上皮健康将较少的发生老年性阴道炎与尿道炎。
（3）骨质疏松：影响妇女骨量丢失的主要因素有二：一是随年龄增大达骨峰值后即开始逐渐丢失骨量直至生命结束；二是缺乏雌激素导致骨量丢失，绝经后属缺乏雌激素而快速丢失骨量的典型代表。骨量丢失的机理是由于骨转换加速，骨吸收快于骨形成，破坏了骨转换的平衡，发生骨质疏松，增加骨折的危险性。补充雌激素可纠正绝经后的快速丢失，恢复骨吸收与骨形成的平衡。大剂量雌激素虽能少量增加骨量，但亦将增加出血等并发症。雄激素能增加骨量，有明显骨质疏松者，应采用雄激素制剂协助骨量增加。若骨丢失严重，除雄激素外需加非激素类药物如二磷酸盐或氟磷类药物等。前者是强有力的抗骨吸收剂，后者能增加成骨细胞的数量与活力刺激骨形成。降钙素能直接抑制破骨细胞抑制骨吸收，止痛效果好，但需注射。骨量丢失而出现骨骼畸形时将难于恢复，预防骨质疏松更为重要。
（4）心血管疾病：绝经前妇女心血管疾病的发病率与死亡率低于男性，但绝经后快速上升与男性相似，且为绝经后妇女死亡率之首，远高于癌症死亡率。目前认为绝经前妇女心血管系统受雌激素的保护作用，已发现心血管系统有雌激素受体，雌激素能使血管内皮细胞产生一氧化氮（NO）使血管舒张，改善血循环。雌激素对钙有拮抗作用，减少动脉硬化与斑块形成，能减少凝血机制而减少血栓形成。绝经后补充雌激素能减少心肌梗塞的相对危险性50％。
（5）老年痴呆：老年的神经性退化性病变中，阿茨海默病（Alzheimer's disease,AD）
表现为严重的认知和记忆功能减退，女性比男性多一倍。因此研究了AD与雌激素的关系。在用雌激素替代治疗（ERT）的妇女中AD发生率明显低于未用ERT的妇女。前瞻性研究亦说明同样的结果。患AD的妇女用ERT治疗后能改善认知的试验。AD典型的神经病理改变是在脑内形成神经原纤维结与老年斑块（AA淀粉样蛋白）导致细胞功能失调与死亡。已发现脑内亦有雌激素受体。雌激素能促使神经原生长诱导形成突触维持神经通路。对记忆减退者在脑内促进维持神经递质乙酰胆碱的功能。雌激素能在形成斑块前即分解淀粉蛋白而减少形成淀粉样斑块。雌激素并能增加脑供血。雌激素对脑的各种功能尚在进一步进行临床观察。
2．缺乏雄激素的影响：妇女切除双侧卵巢者除缺乏雌激素亦立即缺乏雄激素；60岁以上的妇女卵巢间质亦萎缩停止分泌睾酮，虽肾上腺仍分泌部分睾酮，亦相对的缺少睾酮。雄激素能促进蛋白质合成，提高代谢率，使精力充沛，增加骨形成，能唤起性欲。缺少睾酮使妇女感疲乏无力，精神不振等。补充睾酮能使妇女精神饱满，体力增强，增加骨量改善腰酸背痛等症状。此外绝经前后妇女可出现性欲低下，阴道萎缩性交疼痛，影响夫妻关系与感情，甚至不幸离婚。补充雌激素能使阴道健康滑润，减少性交疼痛，但不能改善性欲。近年来对雄激素的作用有进一步的认识，少量补充雄激素能促进性功能，改善性欲与性满足。
3．孕激素：孕激素能抑制内膜增生，预防内膜癌的发生。有子宫的妇女使用雌激素替代疗法必须加孕激素。孕激素似乎对神经系统与雌激素有相反的抑制作用，使诱导烦躁不安等症状。
绝经妇女有多种症状或疾病时，应精心选择几种药物综合使用，达到预防与治疗的综合作用。
三、性激素替代疗法的适应证与禁忌证
性激素替代疗法的适应证十分广泛，凡因雌激素低落而出现的症状都可采用，这在各有关章节中均已提及，但使用前必须严格掌握禁忌证。须除外禁忌证后使用。
目前列出的禁忌证有：不明原因的子宫出血、急性肝、肾疾病、急性血管栓塞、乳腺癌、子宫内膜癌、脑膜瘤与血卟啉病。前三者经治疗后而已恢复，仍可采用HRT，选择经皮用药可减轻对肝脏的负担。
在开始采用HRT之前除详细询问病史、全身与妇科检查外，应进行B超盆腔与乳腺检查，除外盆腔与乳腺病变，子宫有无肌瘤，有无内膜异位或肿块等，乳腺有无异常分泌与肿块，若子宫肌瘤<3cm，或内膜厚度<5mm者可采用HRT，但仍应说明HRT能使肌瘤增大需手术切除子宫的可能。若乳腺有肿块或异常时应请乳腺专家会诊能否使用HRT，临床有时遇到初诊时已患有乳腺癌或内膜病变。若有乳腺癌或内膜癌治疗史应详细了解病情治愈后的时间，是否能用药物治疗等等，需与患者商讨使用HRT的利弊，取得患者的理解，使用时仍应定期随诊检查，早期发现异常及早治疗。
四、性激素替代疗法的使用方法与途径
（一）方法
性激素替代疗法的使用方法主要有两种：周期性与连续性。周期乃模仿生理的月经周期，先用雌激素后半周期加用孕激素，停药来月经；连续用药即不间断的用药。周期用药适合于年龄较轻，希望有月经对心理上是一种安慰，连续用药为补充不足，尤其绝经后不需再来月经，老龄妇女亦不喜欢再有月经，另外连续用药体内激素水平比较稳定。
性激素替代治疗不论周期与连续，均需考虑抑制内膜增殖避免发生内膜癌。周期用E2V 21天加MPA
5天E2V:MPA=1:8亦不能抑制内膜的增殖。E2V:MPA 10天
1:4可抑制内膜增殖。连续用药从开始用E2V即加MPA，E2V:MPA 1:0.5与1:1.0均足以抑制内膜增殖。
（二）使用途径
1．口服：一般以片剂为主，口服方便，可长期坚持。常用剂量倍美力为0.3mg与0.625mg/隔日或每日一次；戊酸雌二醇为0.5mg与1.0mg/隔日或每日一次；利维爱1.25mg/隔日或每日一次。有时可合并应用，如利维爱的雌激素作用弱需加用倍美力0.3mg或0.625mg/隔日一次。剂量可自己调节以最感舒服为度。单用雌激素而有子宫者必须加用孕激素，安宫黄体酮有2mg/片，与CEE
0.625mg配伍亦足以抑制内膜增殖。市上为方便患者有多种复方制剂供选择，使用前应了解雌、孕激素成分与剂量或比例，咨询医生后使用。
2．经皮吸收：经皮吸收的优点是不经过肝脏代谢而直接从皮肤吸收进入循环，有肝、胆功能异常者适宜用皮肤贴剂，一般剂量有释放50ug或25ug E2/日，3～7天换一次，亦有法国制剂爱斯妥凝胶（oestrogel）涂抹，从皮肤吸收与贴剂相似，但需每日涂抹。皮肤吸收并不首经肝脏，但吸收后仍需经肝代谢而排出，雌激素改善血脂效应需经肝脏的代谢。雌激素有经皮吸收制剂，但孕激素尚无经皮吸收制剂，仍需口服。
3．阴道用药：有多种剂型如栓、霜、胶冻、片剂等。最适用于老年阴道炎，对阴道粘膜起直接的作用。自有皮肤贴剂以来，不能口服者可用皮肤贴剂而不需从阴道用药。阴道用药吸收率是口服的1/4。
4．注射制剂：主要使用于需快速有效时，如控制严重的更年期综合征，用注射苯甲酸雌二醇1mg/日1～3天；如需撤退出血用注射黄体酮20mg/日，合用丙酸睾酮50mg/日3天为控制子宫出血量。有时出血不止可加用一次丙睾100mg。
五、绝经前后不同阶段的处理
（一）绝经过渡期的处理
1．绝经过渡期大部分妇女并无症状，只是发现月经周期的改变，经量不多，亦无不规则出血，给予解释已进入过渡期可以开始补钙，因已开始骨量丢失，无需其它治疗。若绝经过渡期出现功血，处理
同前面功血。
2．过渡期妇女若已出现症状，影响工作与生活，需予治疗。从临床观察过渡期的症状，范围甚广，如潮热、出汗、失眠、急躁、情绪波动难于控制；全身与腰背酸痛、腿抽筋；或记忆力减退等。归纳上述主诉出现近期轻度缺乏雌激素的表现，如绝经综合征、生殖道萎缩、骨丢失、心血管功能失调、脑功能开始减退。症状表现多样的原因可能是由于个体一生的经历不同，各系统的功能状态不同而表现不同。过去一直认为过渡期仍有月经并非雌激素水平降低，事实上过渡期开始是卵泡期缩短，雌激素水平下降，E2测定可在正常范围下限，但对个人来讲已敏感而出现如潮热、出汗、失眠等典型的雌激素水平下降的症状。若症状影响生活与工作即应补充雌激素，使用最小的剂量（倍美力0.3mg或E2V
0.5mg/日或隔日一次）即足以控制症状改善生活，症状重需要稍大剂量。过渡期仍有月经亦即内膜仍定期脱落，不需加孕激素。补充少量雌激素既足以改善生活，又不扰乱月经规律，使妇女平稳过渡而进入绝经。
3．过渡期妇女的避孕问题
进入过渡期后的妇女属生育力下降，但40～45岁的妇女仍有2～3％怀孕的危险性，50岁后怀孕的可能性为0，受孕力强的妇女过渡期仍须避孕。已放置避孕环的妇女，暂不取出，待绝经后1年，应早日取出避免子宫萎缩。发生避孕环嵌入肌层，取出时易伤子宫肌层。一般40岁以上的妇女均不愿再怀孕，过渡期仍需采取避孕措施。
4．过渡期某些手术适应证的调整
（1）切除子宫：既往认为某些子宫肌瘤或子宫内膜异位症将在绝经后由于缺乏雌激素而萎缩，可等待而暂时无需手术。近年来采用HRT预防妇女绝经后多种并发症，而有子宫肌瘤与子宫内膜异位症的妇女均将防碍应用HRT，因此需要改变手术适应证。手术切除病灶使之可在绝经后接受HRT，提高生活质量。
又如绝经过渡期功血，若离绝经尚有一段时间，为绝经后避免HRT过程中子宫出血的干扰亦可考虑切除子宫，以免HRT时发生出血需除外癌变之虑。总之，HRT的出现是新问题，处理与绝经有关的疾病时应随之而有所调整，但亦不应借此无限扩大切子宫的适应证。
（2）切除子宫与卵巢：绝经过渡期若有切除子宫的适应证时，又提出是否或同时切除卵巢的新问题。过去认为保留卵巢仍能分泌性激素维持性激素的功能。近年来HRT已有多种制剂可用于替代。切除子宫后卵巢血运减少，卵巢功能只维持短时间（1～3年）即出现潮热、出汗等缺乏雌激素的症状，而在余下的20年左右有可能发生卵巢肿瘤而需再次手术。因而近绝经的妇女在切除子宫时可考虑同时切除卵巢。
手术绝经的妇女，术后除补充雌激素外亦应加用雄激素，因同时亦减少了卵巢雄激素的来源。
HRT的适应证十分广泛，在采用之前必须严格掌握适应证与排除禁忌证。
（二）绝经后的处理
绝经后性激素替代有两个目的：预防与治疗。治疗容易理解，预防需要解释和宣传使用前必须注意的问题。
1．预防：已知绝经后缺乏雌激素的多种疾病，绝经后HRT可预防泌尿生殖的萎缩而发生感染等疾病；可预防绝经后5～10年骨量快速丢失发生骨质疏松；可降低心血管疾病的死亡率；可预防老年痴呆的发生率。若医患均能了解HRT在预防与绝经有关的重要疾病及提高生活质量的优越性时，也就比较能接受HRT并坚持下去。否则到年老时发生这些疾病已难可逆，悔之晚矣。
2．治疗：HRT虽有上述很多的优越性，使用范围亦广，但最大的顾虑仍是乳腺癌与内膜癌的问题，自从对有子宫的妇女使用雌激素时加用孕激素抑制内膜增殖后，内膜癌的发生率已降至与不用雌激素者相似，但对乳腺癌的发生意见尚不一致，虽发生率仍低，但仍应重视预防。开始应用之前应严格检查，使用过程中应每年随诊内膜与乳腺，若有病变可早期发现，早期治疗。此类恶变程度低、疗效好。HRT不应如补充维生素样随意使用，它毕竟仍有病变的可能，须严格掌握。
3．HRT的依从性：绝经后HRT对改善老年妇女生活质量的诸多优越性已被国际所公认，但临床应用尚不普遍，长期依从性仍低，究其原因是多方面的。
（1）广大妇产科医师与医务工作者对HRT对绝经后提高妇女多方面的有利因素尚不甚了解，需积极培训与宣传，能使更多的妇女接受HRT起十分重要的作用。
（2）一般妇女对HRT的最大顾虑是乳腺癌与子宫内膜癌，需要解释癌的发生率，如何预防及早期发现，早期治疗。
（3）怕发胖是某些妇女宁可放弃HRT的好处而拒绝接受，事实上发胖是年龄增大的原因，在动物实验与临床观察中缺乏雌激素将使体重增加，小剂量激素替代对增加体重不明显。
（4）在绝经后初期约3年内开始采用HRT最常发生阴道出血，说明内膜仍对雌激素较为敏感，若在用药前无可疑内膜病变，短期用药发生内膜癌的可能不大，一般可观察进行B超随诊。医生最怕是听说绝经后发生出血，恐有癌变，立即进行刮宫或宫腔镜取内膜检查，排除癌变而放心，但病人经过这一番的检查，足以使她决定不再继续HRT，当然宫腔镜与刮宫必要时是必须的，为使医生放心而凡有出血即进行一番检查，常使病人对HRT退却。医生需要鉴别何时必须除外恶变或可以观察。有时一个卵泡发育分泌E2，然后闭锁而出血如月经样，这样的出血在出血之前2周可感乳房胀痛，阴道分泌增多，然后出血5～7天如月经样，此后不再出血，亦可用涂片了解激素在出血前、后的波动，有时出血已止，亦可对病人解释不必顾虑。
（5）在使用HRT过程中使妇女懂得用药的目的与方法，在指导下允许她自己调节对她最适当的剂量与使用方法，病人最关心自己的健康，能观察最细微的变化，可以从她们取得有意义的体会，丰富临床的经验，当然也要帮助她们纠正某些偏离治疗原则的错误做法。
（6）长时间使用HRT，经常出现的一些问题，需医生的指导和解释，解除妇女的顾虑，对长期依从具有重要的意义。
同济大学附属上海市第一妇婴保健院生殖医学中心
Copyright © 2009. All Rights Reserved
