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性激素与功能异常

 

    此组患者性染色体和性腺无明显异常,而主要表现为性激素的合成与/或功能异常。性激素的产生需要分泌激素的细胞,性激素的合成过程需要多种的酶,性激素起作用需要相应的受体。合成酶的缺乏、受体的异常或受体后的异常将影响性激素的产生和作用,形成各种性发育异常。
一、雄激素过多
(一)先天性肾上腺皮质增生
雄激素分泌过多最常见的由于酶的缺乏所造成。在肾上腺皮质在合成类固醇激素的过程中以缺乏21-羟化酶(P450c21)而产生过多的雄激素最为多见,11β-羟化酶(P450c11β)次之,其它极为少见。在女性中造成女性男性化,在男性中表现为性早熟。女性患者染色体为46,XX,性腺为卵巢,内生殖器有输卵管和子宫,但外生殖器可有不同程度的男性化,轻者仅阴蒂稍增大,严重者可有男性发育的外生殖器,但阴囊内无睾丸。此征属常染色体隐性遗传病。21-羟化酶基因位于第6号染色体短臂上(6p21)。
三类肾上腺类固醇均以胆固醇为合成原料。主要的糖皮质激素皮质醇从17-羟孕酮合成,主要的盐皮质激素醛固酮从孕酮合成,主要的性激素从17a-羟孕酮合成。
皮质醇对下丘脑与垂体起负反馈作用,调节ACTH和CRH的分泌。当酶缺乏时减少了皮质醇的合成,解除了对ACTH的抑制。ACTH分泌增加反过来又刺激肾上腺皮质增生,造成该酶缺乏之前的代谢物质的积累,雄激素合成分泌增多,造成女性男性化。多数21-羟化酶缺乏患者在出生至5岁间发病,但亦有报道在青春期来月经后发生,称为迟发性肾上腺皮质增生。此类患者于月经初潮后不久或1~8年后开始出现月经稀、多毛及痤疮,约2~3年后阴蒂增大与音低。化验与抑制试验均符合先天性肾上腺皮质增生。先天性与迟发性肾上腺皮质增生的区别,在于后者生殖器畸形不明显,而且较为少见。临床需注意与多囊卵巢综合征鉴别。
    下图为甾体激素合成的主要途径:

1. 21-羟化酶缺乏
【临床表现】:先天性肾上腺皮质增生以21-羟化酶缺乏最为常见,约占95%以上。男女两性发病率相同,约占新生儿的1/1万。同胞中可有发病者,且均为相同酶的缺乏。其病理特征为:①皮质醇分泌缺乏。②皮质醇21C类固醇前体增多。③肾素和血管紧张素分泌增多。④雄激素分泌增多。21-羟化酶缺乏可分为轻重两类,轻者亦称为单纯男性化型,重者除男性化外尚有失盐表现,后者常因未及时诊断与治疗而夭折。

(1)单纯男性化型:21-羟化酶缺乏导致的女性男性化在胚胎8~12周开始,因此女性患者出生时外生殖器有不同程度的男性化表现。Prader将不同程度的男性化分为V型。
①外阴分型:
I型:阴蒂稍大,阴道与尿道口正常
II型:阴蒂较大,阴道口为漏斗型,但阴道与尿道口仍分开。
III型:阴蒂显著增大,阴道与尿道开口于一个共同的尿生殖窦。
IV型:阴蒂显著增大似阴茎,阴茎基底部为尿生殖窦开口,类似尿道下裂,生殖隆起大部分融合。
V型:阴蒂似男性阴茎,尿道口在阴茎头部,生殖隆起完全融合,阴囊内无性腺。此型常误认为有隐睾的男性。
胎儿在20周前发病时,外生殖器正在分化与形成过程中,若此时受增高睾酮的影响,可使生殖结节和尿道摺发育为阴茎,生殖隆起不同程度的融合,外生殖器类似男性III、IV、V型。若胎儿在20周后发病,阴道与尿道已分化形成,外生殖器将表现为I、II型。
②生长快、骨骺愈合早:儿童期,一般在小于4岁的一个时期出现生长快,平均身高比同龄儿大1~4岁。因此一个4~5岁患者可达8~9岁的身高,而其骨龄可达10~11岁。骨骺愈合早,骨龄大于实际年龄,最后的身高比正常同龄矮,未治疗的患者身高一般在140~150cm。
③抵抗力差:由于皮质醇分泌减少,应激能力差,易感冒发烧等。
④女性患者男性第二性征发育早:如阴毛、腋毛、胡须、毳毛、喉结、音低、痤疮等在儿童期即出现。肌肉发达,体力较同龄者强。乳房不发育。
(2)失盐型:21-羟化酶缺乏重型患者除男性化外,尚有失盐的表现,约占患者的1/2~1/3。新生儿一般在出生后2个月内出现呕吐、脱水、不进食、体重下降或伴有休克,血钾高,钠与氯低,尿素氮浓度增高。女性若出现外生殖器男性化及失盐,应考虑为严重的21-羟化酶缺乏。Quazi根据Prader的分型,分析I、II型92%无失盐,III、IV型80%有失盐。
21-羟化酶缺乏与失盐的关系尚不清楚。目前认为,在失盐型患者中,由于21-羟化酶的完全缺乏,肾素活性的增加不能引起醛固酮的增加而导致早期的失盐危象。
【诊断与鉴别诊断】:临床上若婴儿有外生殖器畸形、高血压或呕吐、脱水、失盐等表现,应考虑有先天性肾上腺皮质增生的可能。成年女性原发闭经,或偶有继发闭经而有男性化表现者,亦应考虑先天性肾上腺皮质增生的可能性。应注意了解有无家族史。
21-羟化酶缺失时,血内17羟孕酮和雄烯二酮显著增多,它在尿中的代谢产物为孕三醇。脱氢表雄酮、雄烯二酮及其代谢产物在尿中为17酮类固醇。17羟孕酮,尿17羟孕酮、孕三醇或17生酮在21-羟化酶缺乏时均显著升高。近年来主要用血17a-羟孕酮与睾酮水平进行诊断,若水平高应进一步行地塞米松抑制试验。抑制试验采用五日法中剂量地塞米松抑制试验。口服地塞米松0.75mg每6小时一次,共5天,于服药前和服药时1、3、5天早8时抽血测血清17羟孕酮;服药前和服药5天后早8时抽血测血清睾酮水平。一般正常人血清17a-羟孕酮基础水平<2ng/ml(相当于6.06nmol/L)。先天性肾上腺皮质增生21-羟化酶缺乏时,血清17-羟孕酮基础可高达10~1000ng/ml(30.3~3030nmol/L)。抑制试验后可抑制至正常范围,分泌雄激素的肿瘤不被抑制。
出生时外生殖器模糊不易确定性别时,应进行系统全面的检查,包括染色体检查,以明确病因,按正确性别生长或选择适当的性别生活,将有利于避免或减少患者和家属的心理和精神创伤与痛苦。染色体为46,XX,外生殖器阴蒂明显增大,或有更明显的男性化表现,血17-羟孕酮水平显著升高,应考虑为先天性肾上腺皮质增生。
迟发性21-羟化酶缺乏需进行ACTH兴奋试验。用ACTH1-24 250ug一次静脉注入,注入后30分钟测血17a-羟孕酮>10.0ng/ml(30.3nmol/L)考虑为迟发性21-羟化酶缺乏。正常女性应<3.3ng/ml(10.0nmol/L)。若水平在3.0~10.0ng/ml时,应考虑为21-羟化酶杂合子携带者。
【治疗】:肾上腺皮质增生一般均在内分泌科诊断与治疗,到妇科内分泌纠正外生殖器与调整月经与生育。
(1)内科治疗:先天性肾上腺皮质增生单纯男性化或与高血压型补充足量肾上腺皮质激素以抑制ACTH与 CRH的分泌,从而抑制肾上腺产生过多的雄激素,纠正电解质平衡的紊乱并阻止骨骺过早愈合。前两者疗效较满意,后者不易到达正常水平。
临床常用醋酸可的松、氢化可的松或泼尼松治疗。开始用大剂量5~7天,与抑制试验相仿,以迅速抑制ACTH而抑制肾上腺的分泌。然后减至最小的维持剂量保持血17&#61537;羟孕酮在正常范围。一般在抑制试验后即开始逐渐减量,最后达到维持量,维持量因人而异。绝大多数4岁以内患者每日用醋酸可的松12.5~25mg,5~10岁每日25~37.5mg,10岁以上每日37.5mg。一日量分2~3次口服,最好40%的剂量在早上服。遇应激时,如感染、外伤、手术等,需增加激素剂量1~3倍。开始时每月测一次血17&#61537;羟孕酮协助调整剂量,稳定后可3~6个月复查。女性患者需终身服药,一旦停药,男性化将反复。
疗效与开始治疗的时间有密切关系,若在2岁以内诊断而开始治疗,就能较好地控制阴蒂继续增大与其他男性化的发展,可抑制骨骺过早愈合而造成身材较矮,但一般也不能完全达到正常成人的身高。11岁时开始治疗,骨骺已愈合,身材不易增高。治疗时间长一些,增大的阴蒂可明显缩小。有些男性化特征如音低、喉结治疗后改进不明显。肾上腺的发育。女性早治疗者,月经初潮平均年龄为12岁;晚治疗者,均在治疗后才开始来月经。一般治疗1~3月内即开始来月经。初潮后乳房开始发育。婚后亦能妊娠,但易于在3~4个月时自然流产。诱导排卵时需调节泼尼松剂量,减量时基础体温即为单相,启发我们诱导排卵应调节强的松剂量,对需要怀孕的妇女可以诱导排卵及妊娠。谷春霞(1992年)等报道32例先天性肾上腺皮质增生中,19例已有月经,9例已婚,5例妊娠,分娩3女2男,健康正常。妊娠期应继续服药。
高血压型用肾上腺皮质激素治疗后多数血压下降,亦有疗效不甚满意。
少数患者在服用激素期间,有头晕及易兴奋的反应,坚持服药1个月左右即自然消失。
失盐型患者及时正确诊断和抢救可挽救生命,否则多数短期内死亡。治疗需静脉滴注氢化可的松25~100mg/d与生理盐水含盐2~5g/d。呕吐停止,脱水纠正,可逐渐减量及改为口服至维持量。有时需用醋酸去氧皮质酮(DOCA)以纠正脱水与低钠。此类患者一般在内科或内分泌科治疗。

(2)手术治疗:女性外生殖器畸形需手术整形治疗。整形手术需缩小增大的阴蒂,扩大融合的会阴。既往行单纯切除增大阴蒂。由于阴蒂是性敏感器官,应予保留。现将增大的阴茎部分切除保留龟头及其血管与神经。何方方等1999报导保留阴蒂血管与神经手术16例,结婚12例,妊娠5例,生育4例。随诊手术8例,阴蒂敏感满意。会阴整形术前可行膀胱阴道造影术,了解解剖情况,整形术时需注意尿道括约肌的部位,避免损伤。单纯阴蒂整形可在儿童期进行,过早手术危险性大,手术时需加大皮质激素用量。早手术对患者心理创伤较少。阴道矫形手术应在发育后进行。外生殖器属IV、V型而已按男性生活者,成年后不易改变性别,可行阴茎成型术,切除女性内生殖器官。

(3)产前诊断与治疗:此病为遗传性疾病,有家族史者可于孕8~10周作绒毛活检进行DNA检测,但较困难。亦可在妊娠4个月时取羊水测定胎儿性别和17羟孕酮、雄烯二酮与血17羟孕酮。但需注意的是,正常与患儿羊水内孕三醇或血17羟孕酮与睾酮水平范围常有重叠,可能胎儿肾上腺尚不能将17羟孕酮转变为足够的孕三醇使羊水的水平增高。测17羟孕酮可能更为准确。David和Forest(1984年)等曾对有高危母亲在妊娠早期开始用地塞米松治疗,从而抑制ACTH的分泌和雄激素的过度分泌,需继续治疗直至分娩。并取得了初步的疗效。但孕期用大量皮质激素需考虑对母亲的副作用。
2.11-β-羟化酶缺乏

较为少见,仅为21-羟化酶缺乏数量的5%。11-β-羟化酶缺乏时皮质醇与醛固酮的合成均减少,去氧皮质酮、去氧皮质醇与雄激素均增多。与21-羟化酶缺乏相同的是雄激素增多,造成女性男性化及男性阴茎增大。与21-羟化酶缺乏不同的是由于去氧皮质酮有足够的盐皮质激素作用而无失盐的表现。由于产生过多的去氧皮质酮造成血压增高是11-β-羟化酶缺乏的特征。11-β-羟化酶基因位于第8号染色体长臂(8q22)。
(二)非肾上腺来源的雄激素过多

1.外源性雄激素过多:此类并不多见,若母亲在孕期因先兆流产或其他原因服用合成孕激素类药物,如炔诺酮、异炔诺酮或睾酮等,可造成女性胎儿外生殖器男性化。北京协和医院报道1例患者社会性别男性,自幼发现阴茎短小,阴囊融合,囊内无性腺,探查有子宫和阴道,染色体为46,XX,该患者系母亲想生男孩而在孕40天~4个月期间服用甲基睾酮10~15mg/d,共约1000~1500mg,造成外生殖器男性化。Wilkins收集101例非肾上腺类女性男性化,70例母亲在孕期用一种口服合成孕激素,15例用睾酮或其他类雄激素。生殖器男性化的程度与孕期用药时间、剂量、持续时间与用药种类有关。生殖隆起的融合与用药的时间有关;在孕12周前用药可出现阴囊融合。阴蒂增大与用药持续时间有关,一般阴蒂增大需用药一段时间。Wilkins报道发生女性男性化的用量乙炔睾酮为20~250mg/d,炔诺酮10~40mg/d。合并用雌激素并不能对抗雄激素的作用。黄体酮与孕期体内黄体酮相同,不影响外生殖器。乙炔睾酮影响较轻,炔诺酮较强。孕早期应避免用合成孕激素类或雄激素类药物。
2.母源性雄激素过多:曾有报道母亲孕期雄激素过多而女性胎儿男性化后发现母亲有卵巢分泌雄激素肿瘤。亦尚有雄激素来源不明的病例。
二、雄激素缺乏
雄激素合成不足亦可发生于多种酶的缺乏,如20,22碳链酶,3β羟类固醇脱氢酶,17a-羟化酶,17,20碳链酶与17β-羟类固醇脱氢酶。前二者的缺乏在出生后均早期夭折,后三者除表现为雄激素缺乏外尚有相应的肾上腺激素分泌不足,其中以17a-羟化酶不足较为多见。
(一)17a-羟化酶缺乏
17a-羟化酶存在于肾上腺和性腺。此酶缺乏时17a-羟化作用受阻,肾上腺合成皮质醇、睾酮和雌二醇及其他相应的代谢产物明显减少。
皮质醇低时ACTH增多,不需17&#61537;羟化酶参与生物合成的激素,如11去氧皮质酮、皮质酮和18羟皮质酮均明显升高,它们均有保钠排钾的作用。Biglieri(1946)首先报道1例女性,New(1970)首次报道1例男性17a-羟化酶缺乏。此酶基因现定位于10号染色体,是一种常染色体隐性遗传。协和医院共收集14例,其中一例为46,XX。
1.临床表现:患者因缺乏性激素,外生殖器为女性,按女性生活。
性腺内缺乏17a-羟化酶时性激素合成受阻。男性患者睾酮、脱氢表雄酮和雄烯二酮合成受阻。外生殖器为女性幼稚型,性腺为发育不全的睾丸,性腺可位于盆腔、腹股沟或阴唇、因胚胎期MIS分泌正常,无子宫与输卵管,阴道呈盲端。女性患者雌激素合成受阻,卵巢发育不全,外生殖器发育幼稚,第二性征不发育。由于缺乏雌激素的抑制,骨骺愈合晚,身材偏高。偶有乳房发育,原因不明。有高血压和低血钾,变异程度较大。抵抗力低,易感冒发烧。
有时17&#61537;羟化酶并非完全缺乏,临床表现将不典型。
2.诊断与鉴别诊断:临床遇到有高血压、低血钾及原发闭经、性激素低下、第二性征不发育的患者应考虑17a-羟化酶缺乏的可能,并进一步证实。
17a-羟化酶缺乏患者睾酮和雌二醇水平低下,对HCG刺激试验无反应。FSH和LH增高。皮质醇水平低下,ACTH刺激试验反应不良。17a-羟化酶缺乏,其前体物质孕酮和孕烯醇酮及代谢产物孕二醇均增多。醛固酮与肾素降低。骨龄推迟,骨密度低。
17a-羟化酶缺乏,性染色体为46,XY者应注意与单纯性性腺发育不全与完全型性激素不敏感综合征鉴别。应注意与其他原因引起的高血压和低血钾鉴别,如使用利尿药、肾动脉狭窄、恶性高血压、失钾性肾炎、11β-羟化酶缺乏等。仅17a-羟化酶缺乏者合并有生殖器发育异常,因此不难鉴别。
3.治疗:对46,XY的17a-羟化酶患者需切除发育不全的睾丸,以防发生肿瘤。46,XX的患者不需手术。内科治疗需用糖皮质激素替代治疗,如地塞米松、泼尼松等,用药后血压下降,血钾上升。用药方法同21-羟化酶缺乏。到达青春期后需行雌激素替代治疗,以促进女性第二性征的发育,并防治骨质疏松。
(二)5a-还原酶缺乏
男性外生殖器的分化与发育依赖于靶器官内的5a-还原酶将循环的睾酮转化为双氢睾酮。在双氢睾酮的作用下,生殖结节增大形成阴茎龟头,尿道褶增大融合为阴茎体,生殖隆起增大融合为阴囊,泌尿生殖窦分化为前列腺。5a-还原酶存在于微粒体内,依赖NADPH作为供氢体。5a-还原酶是两个酶的同功酶(5a-还原酶I和5a-还原酶II),分别有2个不同的基因编码。5a-还原酶缺乏是由于基因组中II型酶基因缺损,导致II型5a-还原酶的缺乏,而I型酶的结构和活性及基因结构是正常的。缺乏5a-还原酶II,在胚胎发育过程中,外生殖器不发育,出生时外生殖器多为女性表现,阴道为盲端,无子宫,中肾管分化良好,前列腺不发育,其染色体为46,XY,性腺为睾丸,睾酮分泌和作用正常,是一种家族性常染色体隐性遗传病。患者分布呈现一定的区域性,较为少见。
Imperato-McGinley等(1974)首次在圣多米尼加研究了17个家族中30名患者。全部表现为女性,按女性生活,染色体为46,XY,均有双侧腹股沟疝或阴唇内睾丸。30例中29例会阴部有单一小口,口内为尿生殖窦,前方为尿道口,后方通阴道盲端。无子宫、输卵管。中肾管发育良好。
5a-还原酶缺乏多为部分缺乏,青春期发育时睾酮分泌增多,转化为双氢睾酮亦增多,男性化改变明显。肌肉发达,音低,睾丸下降,阴茎发育能勃起,阴囊增大、着色、出现皱褶。相反的,前列腺仍不发育,面部无须,颞部发际不退缩,乳房不发育。当睾酮分泌减少,阴茎又萎缩。此征国内虽有报道,但因测定有困难临床表现亦并不典型。

三、雄激素不敏感综合征
雄激素不敏感综合征(Androgen insensitivity syndrome,AIS)是一种临床较为常见的单基因性发育异常,患者核型为46,XY,性腺为睾丸,睾酮分泌正常或升高。AIS中由于雄激素的正常效应全部或部分丧失而导致多种临床表现,可从完全的女性表型到仅有男性化不足或不育的男性表型。

在原发闭经的病因中,国外报导AIS仅次于性腺发育不全和先天性无阴道,位居第三,占原发闭经的10%;国内报道AIS是原发闭经的第二大原因,占5.8%
,仅次于性腺发育不全(包括Turner综合征和单纯性腺发育不全),其发病率为出生男孩的1/20,000~64,000。在儿科有腹股沟疝而手术的“女孩”中,AIS的发生率为1.2%。目前认为AIS与雄激素受体(Androgen receptor,AR)的异常密切相关。
Wilkins 1950年注意到对此类患者每天用50mg甲基睾酮治疗无效,进而推测此类患者性分化的失败可能是靶器官对“雄激素不敏感”。“雄激素不敏感”假说的提出,一部分是建立在完全型的患者外生殖器和泌尿生殖窦无任何正常男性表型的基础上,一部分是建立在下列生理基础上:①青春发育期不出现任何男性体征。②注射大剂量睾酮后亦不出现男性第二性征。③注射睾酮后,不能产生显著的氮、磷贮留和减少尿肌酸的排出量。④在耻骨区,尽管阴毛毛囊数量正常,但局部用睾酮油膏亦无反应,他称此类患者为“有睾丸的无毛女性”。Morris1953年详尽地描述了该病的临床特征,称此类患者为“睾丸女性化(Testicular feminization)”,认为此类患者的病因是由于睾丸产生的雄激素量不足或缺乏生物活性不能维持男性表型,其女性化表现是由于睾丸能产生一种“雌激素样激素”。60年代能测定甾体激素后,发现此类患者的血浆睾酮和双氢睾酮及尿17酮与雌激素水平均在男性正常范围。用HCG刺激后,雄激素和雌激素水平上升,说明性激素均来自睾丸且反应正常。因而不能用雄激素缺乏或雄激素转运和代谢的异常解释其病因。

有染色体检查后,Jacobs等1959年报告此类患者的核型为46,XY。自从了解激素作用需通过其特异受体介导后,Keenan等在1974年发现细胞内存在有特异的雄激素受体,并报告在AIS患者的外阴皮肤纤维母细胞中缺乏双氢睾酮的结合蛋白,提示此类患者的病因是靶细胞上雄激素受体的活性有缺陷。据此推论“雄激素不敏感综合征”的主要病因是雄激素靶器官上的雄激素受体出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足。“雄激素不敏感”的名称更能反映该病的实质,并避免“睾丸女性化”名称可能对患者产生的不良心理影响。因此 “雄激素不敏感”的名称逐渐取代了“睾丸女性化”的名称。
Migeon等1981年通过体细胞杂交实验,将雄激素受体基因定位于X染色体(Xp11 Xq13)上;Chang等在1988年最先克隆出编码雄激素受体蛋白的cDNA,并将AR基因定位于X染色体长臂上,即着丝粒和q13之间(Xq11 12区),并很快报告了AR基因的全部核苷酸序列。Brown等1988年通过对基因组DNA的固相杂交,报道了一例完全型AIS的AR基因在甾体结合区有大片段丢失,首次证实AIS系AR基因突变所致。
(一)雄激素受体

雄激素受体是一种配基(雄激素)依赖性转录因子,与糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雌激素、维生素D3和甲状腺素等受体同属一类,有类似的结构。AR是一种对雄激素有高亲和力的结合蛋白,通过诱导靶基因的转录,而介导睾酮和双氢睾酮的生理效应。游离的AR 主要在胞浆,大部分在核周区,主要是在内质网和高尔基体上。雄激素能引起AR 快速和完全地向细胞核内转移。雄激素与受体形成激活的雄激素-受体复合物后,通过AR的DNA结合区与雄激素靶基因附近的雄激素反应元件结合,在靠近转录起始点处形成稳定的前起始复合物,从而促使RNA聚合酶Ⅱ的有效转录起动,并与其它转录因子一起通过蛋白质间的相互作用而调节转录。雄激素受体蛋白分子量为110~114kDa,由910~919个氨基酸组成一单链多肽。由N末端、DNA结合和甾体结合三个功能结构域组成,它们分别有其独特的结构与功能。
1.N 末端结构域:又称转录激活区(transcription activation domain,TAD),对靶基因的转录起关键作用,是与其它甾体受体差异最大的区域,因此也可能是AR抗原决定簇区。该结构域的大片段变异,对受体与激素的结合影响不大,但将不能诱导转录相关的酶,极大地影响转录活性。
2.DNA结合结构域(DNA binding domain,DBD):含有2个锌指结构,这2个锌指结构是甾体受体共有的重要结构,它决定AR与靶基因DNA作用的特异性。第一个锌指结构与特异识别激素反应元件(hormone response element,HRE)有关,HRE位于基因组DNA中邻近靶基因的部位。第二个锌指结构富含碱性氨基酸,通过与DNA磷酸骨架接触而对稳定DNA受体蛋白质起重要作用。激素 受体复合物以受体的DBD识别并与HRE结合后,可刺激转录起始点附近形成起始前复合物并稳定该复合物,从而启动靶基因的转录。该区域是甾体受体中最保守的区域,与糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素受体有80%的相同序列。
3.甾体结合结构域(steroid binding domain,SBD):位于蛋白质的C-末端,受体在此区域与配基接触与亲和。该区域5’端尚包括一铰链区(The Hinge Region),含有AR核定位信号的大部分信息,该信号在甾体激素受体中高度保守,通过该信号引导受体从胞浆进入细胞核内。雄激素与AR结合是受体激活的前提,该区域的丢失与变异,将导致受体无法与雄激素结合。
(二)雄激素受体基因

雄激素受体基因是一单拷贝的X-染色体基因。AR基因总长75~90kb,包括7个内含子与8个外显子,不编码蛋白质的内含子占绝大部分,而编码蛋白质的外显子总长<3kb。在46XY个体,由于无等位染色体,其微小突变即可表现出明显的异常。图为AR基因的cDNA示意图。
1.外显子1:最长,保守顺序不多,呈多态性。负责编码与靶基因的转录活性有关的N-末端结构域。 5’端有一个CAG (谷氨酰胺)三联体重复区,约21&#61617;2个,呈多态性,有20多种不同的等位长度,90%的女性在此位点呈异质性,并存在种族差异(黑人常为18,白人常为21),是一个有用的多态性遗传标记,该区域多谷氨酰胺串的长度在Kennedy氏病中常延长。
2.外显子2,3:是一些高度保守的DNA序列,分别编码DNA结合结构域的2个锌指结构,一些有家族性尿道下列的AIS病人,直接与外显子3的突变有关(累及第2个锌指结构)。
3.外显子4,8:高度保守,编码甾体结合结构域,负责受体的反应活性,同时也与靶基因的转录活性有关。目前发现该区域是AIS基因异常的“热点区”。
(三)雄激素不敏感综合征的分子生物学基础

目前认为,雄激素受体的异常是导致AIS的主要原因,这些异常通常伴随受体结合活性的异常、缺乏雄激素在核内的定位和丧失对靶基因转录的激活能力。AIS中的基因突变可分为:

1.基因缺失型:仅占AIS的5~10%。包括整个基因或部分基因的丢失或3的非整倍数碱基的缺失。外显子中3的非整倍数碱基的丢失,可导致翻译时的阅读框架发生改变形成移码突变。
2.基因点突变型:最为常见,可导致:①形成提前终止密码,导致受体合成不完整,这些截短的受体在与激素的结合和基因转录的激活方面是没有活性的,从而可导致CAIS。②正常剪切位点(外显子和内含子交界处)发生突变,将引起mRNA的拼接异常。③编码氨基酸的点突变引起氨基酸的替换,最为常见,约85%发生在SBD。
3.基因插入型:3的非整倍数碱基的插入,将干扰mRNA的翻译框架,形成移码突变。
4.外显子1中CAG重复序列长度延长或缩短,并且当某突变合并谷氨酰胺串长度异常时出现的AR异常比单独突变时更严重。
此外,某些IAIS可能存在有体细胞嵌合,即并存有AR基因的正常型和突变型,这可能是某些IAIS有出乎意料男性化的分子机制。另外某些临床和内分泌肯定的AIS病例,检查AR基因未能发现异常。其中某些可能是诊断或技术上的失误,但也有一些可能是AR基因上尚未检测到的区域内的缺陷,如启动子区。亦可能涉及性分化的其它基因,或编码调节AR活性因子的基因,以及靶基因序列本身的突变。
(四)雄激素不敏感综合征的临床分类、表现和病理生理
1.分类:根据患者有无男性化表现,AIS患者可分为无男性化表现的完全型(complete AIS, CAIS)和有男性化表现的不完全型或部分型(incomplete 或partial, IAIS或PAIS)两大类。

2.临床表现:在完全型AIS患者中,患者表现为原发闭经,女性体态,青春期有乳房发育但乳头发育不成熟,阴腋毛无或稀少,女性外阴,阴道呈盲端,无宫颈和子宫,多以原发闭经就诊。性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内。在胚胎期,AIS患者睾丸间质细胞分泌的睾酮由于AR异常而不能刺激午菲氏管发育形成男性内生殖器官;睾丸支持细胞可分泌正常的苗勒氏管抑制因子(mullerian inhibitory substance,MIS),苗勒氏管被抑制而没有阴道上段、宫颈、子宫和输卵管的发育。泌尿生殖窦和外生殖器由于缺乏双氢睾酮的影响,而形成阴道下段与女性外阴。到达青春期后,由于完全缺乏雄激素的作用,睾丸分泌的雌激素可导致乳房发育与女性体态。

在不完全型AIS患者中,临床表现变化很大。多数患者表现为女性体型伴有不同程度的阴蒂增大和男性化体征。后来发现由Reifenstein 报告的一种X 连锁的家族性疾病,主要表现为男性尿道下裂、乳房发育和不育,也是因雄激素受体缺陷所引起的。以后又发现在某些男性表型正常而仅有原发不育和无精或少精症的患者中也有雄激素受体的异常。不完全型患者重时,在幼年表现为完全女性表型,仅在青春期有少许的雄激素反应,如有阴毛或阴蒂增大;轻者可仅表现为单纯的尿道下裂、男性不育,或男子女性化乳房发育,或有生育能力而仅有男性化不足。
3.雄激素不敏感综合征的激素改变:青春期前AIS患者通常有与其年龄相符的LH和T水平,新生儿与幼儿的情况类似。青春期后睾丸分泌睾酮增加,由于AR缺陷,导致睾酮对下丘脑 垂体系统的负反馈不足,使AIS患者的LH水平高于正常男性,FSH的分泌与正常男性水平相同或升高。升高的LH又刺激睾丸分泌更多的睾酮和雌激素。雌激素主要来自睾丸,少量是由雄稀二酮和睾酮在外周中的芳香化作用转化而来,由于升高的LH增加对间质细胞的刺激,雌激素的产量约为正常男性的2倍。因而青春期后AIS患者的睾酮和雌激素处于正常高限或升高。HCG刺激后,大多数AIS有血T和DHT的正常增加。

4.雄激素不敏感综合征睾丸的病理特点:AIS患者多数睾丸的间质细胞呈增生状态,曲细精管明显萎缩与僵硬,并被不成熟支持细胞所充盈,约1/3 CAIS患者睾丸内可见有散在的精原细胞,无生精现象。小于5岁的AIS患者的睾丸病理与未下降的睾丸相同,生殖细胞数量正常;大于7岁,则生殖细胞缺乏或仅见少量。

5.雄激素不敏感综合征中肿瘤的发生:发育不全或位置异常的睾丸容易发生肿瘤已成为共识。Scully总结AIS睾丸发生肿瘤的危险性为6~9%。AIS患者发生的肿瘤分为生殖细胞和非生殖细胞两大类。生殖细胞肿瘤,如精原细胞瘤。生殖细胞肿瘤恶变的危险随年龄增加而增加,Manuel等报道20岁时恶变率为3%~5%,50岁时可达30%。非生殖细胞肿瘤包括支持细胞和间质细胞肿瘤,其中支持细胞腺瘤最为常见。

Taylor报导19例AIS中2例(10.5%)为恶性肿瘤,其中1例为精原细胞瘤,含有畸胎瘤成分,另1例为胚胎癌,此2例性腺均位于腹腔内。最早可在2个月的新生儿中发现。Morris复习文献92例AIS中,发现恶性肿瘤7例(7.6%),支持细胞瘤23例(25%)。北京协和医院统计29例AIS中,1例为精原细胞瘤,2例为多发性支持
间质细胞瘤,1例微小支持细胞瘤,肿瘤的发生率为13.8%。
(五)诊断

1.雄激素不敏感综合征的临床诊断和鉴别诊断:CAIS临床表现特异,诊断和鉴别较为容易。IAIS临床表现变化大,尤其是青春期前的IAIS诊断和鉴别比较困难,必须依靠外生殖器表现、内分泌激素检查(主要是LH、睾酮的测定和HCG刺激试验)、染色体核型检查、外阴皮肤雄激素受体结合力测定和雄激素受体基因分析的结果达到确诊。对于一个46,XY患者,HCG刺激后血睾酮和双氢睾酮的正常增加,是诊断AIS的必要条件,可排除雄激素的生物合成异常;如HCG刺激后,血睾酮和双氢睾酮没有正常的增加,则提示有睾酮合成障碍或5a-还原酶缺乏。但一个不足的HCG刺激反应不能除外AIS,一个LHRH刺激试验可能对评价可疑的AIS少年有用。确诊的意义在于选择合适的性别和采纳合适的治疗方法。IAIS需注意与5a-还原酶缺乏鉴别。目前发现某些AIS有睾酮低下的问题,所以已应当注意IAIS与间质细胞发育不良以及各种影响睾酮合成的酶的缺乏相鉴别。
2.雄激素不敏感综合征的产前诊断和遗传分析:AIS是一种X性连隐性遗传,对一个女性携带者来说,其46,XY后代中患AIS的可能性为1/2;其46,XX后代中有1/2是携带者。重要的是发现该突变的杂合子携带者,以便遗传咨询。目前利用分子生物学的方法可以对家族性AIS进行准确的遗传分析。较为常用的方法包括PCR SSCP分析、外显子A中CAG重复序列的长度多态分析和限制性酶切片段长度多态性分析等。利用PCR SSCP检测出的突变基因片段直接进行家族分析简单且快速,具有良好的应用前景。对有AIS家族史者,可进行产前绒毛或滋养细胞组织活检作DNA分析。
3.受体分析:雄激素受体与雄激素结合力的测定仍是确诊AIS的基本方法,目前通过对AR基因突变的分析,对AR结合力异常的分子生物学基础及其临床表现之间的联系已经有了一些初步的了解。AIS中AR的结合力可分为4类:
(1)受体结合阴性:即缺乏与特异性雄激素的结合,常导致CAIS。其主要基因突变位于编码SBD区的4 8外显子,常见的突变类型为:①完全或部分的AR基因缺失。②形成提前终止密码。③mRNA的拼接异常。④高度保守区域氨基酸密码的点突变,引起氨基酸的替换。
(2)受体结合下降:即结合的质量正常而受体数量减少,常引起临床IAIS。主要基因突变为外显子4 8上的点突变而导致氨基酸的替换,影响转录后过程或增加受体的降解而减少受体蛋白的数量。
(3)受体结合质量异常:表现为受体水平的上调节缺陷、配基与受体的解离加速等,常引起临床出现IAIS,主要基因突变为外显子4 8上的点突变而导致氨基酸的替换。
(4)受体结合阳性:即受体结合未发现异常,约占AIS的1/10~1/3。临床可有CAIS或IAIS。基因水平的突变主要为点突变型,绝大多数是SBD以外的突变,如编码DBD的外显子 2 3区域的氨基酸密码突变而导致氨基酸的替换或部分氨基酸缺失。DBD或TAD区域突变的受体,对激素的亲和力可以正常,但却不能刺激靶基因足够的活化。

有时突变导致AR功能下降,但并非完全丧失,仍表现为CAIS,应考虑有下列情况:①发育中的胎儿所产生的内源性雄激素,有雄激素受体突变存在时,是否足以诱导雄激素依赖的男性化?②存在的突变是否也可能影响其它与雄激素刺激基因转录有关的因子的作用?③启动子中的激素反应元件(AR、GR或PR的激素反应元件是混杂的)是否是决定雄激素效应特异性的精确雄激素反应元件?

AR基因突变的复杂性,决定了其临床表现的多样性,人们一直试图寻找不同突变受体的分子缺陷和雄激素结合力的关系,以及患者表型与分子缺陷的关系,但至今尚无法从临床表现来估计其基因的改变类型,反之亦然。
(六)雄激素不敏感综合征的处理

对AIS的治疗,以往主要是根据对患者的表型和将来心理性别的成功与否的分析来决定性别的选择。对AIS的分子生物学研究将可预测青春期的雄激素反应,从而指导性别的选择。如果IAIS的诊断是基于分子水平的,因多数患者对常规剂量的雄激素反应不良,建议患者按女性抚养,并行性腺切除和外阴整形,较按男性生活更为适宜。对有些IAIS,尤其是那些AR结合质量异常和对不同雄激素有反应的(AR结合选择性异常),在超生理剂量或改变雄激素类型后,雄激素效应将可达到正常男性水平,这类患者在新生儿和青春期给予治疗仍可按男性生活。

手术的方式,在CAIS中,因其女性化程度高,无男性化表现,只需切除双侧性腺与疝修补术即可按女性生活。在IAIS中,需根据外生殖器畸形的程度决定性别的选择。按女性生活的IAIS需切除双侧性腺,必要时行外阴整形或阴道成型术。按男性生活的IAIS则需纠正隐睾和外生殖器整形。AIS诊断明确后,如按女性生活,为预防性腺发生恶变,行性腺切除已被广泛接受,但对于手术的时机仍有争议。Manuel等用计算机分析,AIS青春期前发生肿瘤的危险性为3.6%,因而建议25岁后切除性腺,以便女性第二性征更好地发育。然而也有部分专家提出尽早发现AIS,尽早手术切除性腺。因为在AIS中,最早可在2个月的新生儿中发现有原位癌,在青春期前即有浸润性精原细胞瘤的报告。尽早切除性腺,其优点在于既可以防止或减少患者的心理创伤,又消除了患者无条件定期随诊的危险性,从而避免恶性变的可能性。我们现在主张AIS诊断明确后,手术的时机和方式应根据患者的社会性别、AIS的类型、睾丸的部位、外生殖器畸形的程度和就诊的条件决定。对AIS患者须格外注意心理治疗和保护。通常患者应当被告知闭经、不育和恶变的危险及性腺切除的必要性。一般情况下对基因核型的问题仅在患者坚持要求知道染色体分析结果时才告诉他们。
(七)雄激素受体异常与其它疾病的关系
Kennedy氏病是一种少见的X 连锁遗传的运动神经元疾病,在成年男性中发病,其特征是进行性肌肉萎缩和无力。约半数在30岁后出现乳房发育,睾酮正常,雌激素和LH升高。在脊髓前角细胞可出现萎缩退化的病理改变。Maclean报道6例Kennedy氏病中有5例患者培养的外阴皮肤纤维母细胞中AR结合力显著异常。基因分析发现本病中外显子A中CAG明显延长,其病情严重程度与延长的片段存在正相关,但亦有不支持这一观点的结果。

在一些前列腺癌患者中发现有AR基因的突变,提示前列腺癌的发生和发展与AR基因的突变存在一定的相关关系。AR基因的突变在前列腺癌中,可引起肿瘤细胞发展,其原因可能是雄激素丧失了对AR的转录调控。AR突变导致SBD的特异性发生改变,突变后的AR不仅有可能被肾上腺来源的雄激素激活,也可能被抗雌激素药物、孕激素和雌激素激活。但前列腺癌中AR基因的突变并不常见,提示AR基因突变在前列腺癌中的作用尚远未搞清楚。

有IAIS的男性中,最常见的表现是青春期男子女性乳房发育,其中部分可能出现恶变。有报道在此类乳腺癌患者中,发现有AR基因的突变。其原因可能是突变的AR获得了与雌激素反应元件结合的能力,进而激活了雌激素调节的基因,并且突变的AR使男性失去了雄激素对乳腺癌的预防和保护效应。

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