性染色体异常疾病
一、先天性卵巢发育不全
亦称Turner综合征（Turner
syndrome）,又称为先天性卵巢发育不全。发生率为新生婴儿的10.7/10万或女婴的22.2/10万。占胚胎死亡的6.5％。是一种最为常见的性发育异常。单一的X染色体多数来自母亲，因此失去的X染色体可能由于父亲的精母细胞性染色体不分离所造成。仅0.2％的45,X胎儿达足月，其余的在孕10～15周死亡（Hook等，1983）。
（一）临床表现
临床特点为身矮、生殖器与第二性征不发育和一组躯体的发育异常。身高一般不过150cm，女性外阴，发育幼稚，有阴道，子宫小或缺失。躯体特征为多痣，眼睑下垂，耳大位低，腭弓高，后发际低，颈短而宽，有颈蹼，胸廓桶状或盾形，乳头间距大，乳房及乳头均不发育，肘外翻，第4或5掌骨或跖骨短、掌纹通关手、下肢淋巴水肿、肾发育畸形、主动脉弓狭窄等，这些特征不一定每个病人都有（表
17-2）。智力发育程度不一，有完全正常，有智力较差。寿命与正常人相同。母亲年龄似与此种发育异常无关。LH和FSH从10～11岁起显著升高，且FSH的升高大于LH的升高。北京协和医院用单光子（SPA）测量Turner综合征40例，其中13例亦用QCT测量骨密度，发现Turner患者骨密度显著低于正常同龄妇女。
Turner综合征的染色体除45,X外，可有多种嵌合体，如45,X/46,XX；45,X/47,XXX。或45,X/46,XX/47,XXX等。临床表现根据嵌合体中哪一种细胞系占多数。正常性染色体占多数，则异常体征较少，反之，若异常染色体占多数，则典型的异常体征亦较多。
Turner综合征亦可由于性染色体结构异常，如X染色体长臂等臂Xi（Xq），短臂等臂Xi（Xp），长臂或短臂缺失XXq-，XXp-，形成环状XXr或易位。临床表现与缺失多少有关。少数仍可有残留卵泡而可有月经来潮，但数年后即闭经。剖腹探查可见女性内生殖器，但均小。性腺为条索状，约2～3cm长，0.5cm宽，在相当于卵巢的部位。显微镜下观察可见条索内有薄的皮质、髓质和门部。皮质内为典型的卵巢间质，细胞长波浪式。门部有门细胞与卵巢网。在孕12周前的45,X胚胎有正常数的原始卵泡，至较大胎儿时数量即减少，至出生时几乎没有。临床遇到个别患者能怀孕生育，但生育寿命短，卵巢早衰，可能与这些患者卵子在胚胎期消耗速度较慢有关。因而能了解哪些Turner综合征患者有卵泡而能生育十分重要。分析怀孕病例的染色体为45,X/46,XX的嵌合，当46,XX细胞系占多数时，卵巢能发育而维持正常功能。文献报道45,X个体中8和45,X/46,XX个体中21％可有正常的青春期发育和月经。卵巢无卵泡而缺乏功能时垂体促性腺激素FSH与LH升高。少数Turner综合征患者FSH与LH并不升高而在正常范围，通过腹腔镜检查发现此类患者为小卵巢，活体检查显示卵巢内有卵泡。Turner综合征患者若能怀孕，流产死产亦多。45,X受精卵不能发育而流产者亦多，约占流产中的5.5％～7.5％。
Andrews（1971）提出性染色体的缺失或嵌合不仅影响性腺与生殖道的发育，也影响Turner综合征的躯体异常特征。若缺少一个X，除性腺不发育外，尚有Turner综合征的各种躯体异常表现。X短臂缺失，亦有Turner综合征的特征，长臂缺失仅有条索性腺而无躯体异常。因此认为卵巢与卵子的分化在性染色体上需要两个位点，一个在长臂上，另一个在短臂上。失去任何一点，将造成性腺发育不全。身高与性腺的发育异常与长臂和短臂均有关系，正常身高长臂短臂都不可缺少，但短臂起决定作用。性腺亦如此，但长臂起主要作用。
另有一种临床表现类似Turner综合征，有身矮，生殖器不发育及各种躯体的异常，但染色体为46,XX曾称为XX
Turner，亦称为Ullrich-Noonan综合征。二者除性染色体外的主要区别是Ullrich-Noonan综合征在青春期可有正常的性发育和受孕，为常染色体显性遗传。
（二）诊断
诊断除临床特征外，首先进行染色体核型检查，染色体为45,X需有足够数量的细胞以明确是否有嵌合的存在。若属结构异常，尚需了解缺失或易位部分的染色体。促性腺激素的检查，若在正常范围，卵巢可能尚有功能。
（三）治疗
治疗目的是促进身高，刺激乳房与生殖器发育，防治骨质疏松等。家长对Turner婴儿的忧虑一是身高，因身矮影响参加多种工种，影响今后的生活。二是能否结婚与生育。对促进身高的治疗方法仍有争议。以往曾用雌激素促身高，但亦促进骨骺早愈合而放弃。亦有用雄激素促身高，剂量小时效果不明显，剂量大时有效，但雄激素副作用大，而亦被放弃。近年来生长激素（growth
hormone）上市。以色列Hochberg Z.报导49例用生长激素治疗观察1.9～7.5年，与对照相比平均增高5.3cm，超过了她们本身的生长速度。但Turner病人身矮并非由于缺乏生长激素，因此有些病人身高增长并不显著，加之长期注射与药费十分昂贵，一般病人难于负担。北京协和医院对25例Turner测定骨密度，发现均极低。近年来了解骨的生长需雌、雄二种激素，因此，试用了有雌、雄与孕激素的利维爱（Livial），身高与体重均有所增加，反应强者亦可增加10余公分，亦有反应差而增高不明显。仍需继续进一步了解身矮的机理。
生殖道与第二性征的发育，雌激素效果良好。骨骺愈合即可用雌激素发育生殖道与第二性征。雌激素替代疗法可用周期疗法，有子宫内膜者能达到有周期的月经，若先天子宫发育差而无内膜者，只能发育生殖道达到能性生活而不一定能有月经。
周期用雌激素以最小有效剂量为度，孕激素需至少在后半周期加10～12天以防止长期用药发生子宫内膜癌变。由于需长期补充激素应选择天然雌激素而不选用人工合成雌激素，后者副作用多。
某些Turner本身有剩余的卵子，若染色体为嵌合型，46,XX细胞系占多数时，FSH与LH不高而在正常水平者，估计有卵子可能自动有月经，近年来辅助生殖技术的发展，无卵子者可借卵子生育，国内亦已有成功的例子，生育亦不成问题。
二、曲细精管发育不良
又称克氏综合征（Klinefelter syndrome），是一种染色体数目异常的性发育异常，典型的核型为47,XXY，亦可有嵌合，性腺为发育不良的睾丸。发生率为1:600～1:1000男婴。幼年时尿道下裂。患者一般因到青春期睾丸与阴茎不发育，第二性征不发育而就诊，部分患者因乳房发育或肥胖而就诊。患者有正常男性分化的外生殖器，有正常的中肾管，缺乏副中肾管，睾酮水平低下，LH和FSH显著升高，提示Leydig细胞对促性腺激素反应不足或Leydig细胞数量不足。身材偏高，睾丸小而硬，曲细精管退化而呈玻璃样变，无生精现象。寿命明显短于正常男性。男子乳房发育是由于导管周围纤维组织数量的增加而非自然的导管增生所致。此类患者主要在内分泌科或泌尿科就诊。
三、超雌
女性有2个以上的X染色体时，称为超雌（superfemale）。有3个X染色体时，90％母源2个X，10％父源2个X。母源2个X时，66％在第一次减数分裂时发生异常，18％在第二次减数分裂时发生异常，16％发生于形成合子后。母亲年龄大时危险性亦大。多X的特点为智力低下，亦有报道有5个X，X越多，智力低下程度越严重，临床常误诊为先天愚型。
四、XO/XY性腺发育不全
此类患者染色体为45,X/46,XY。最初发现此类患者的性腺一侧为发育不全的睾丸，另一侧为条索状性腺，故又称为混合型性腺发育不全（mixed
gonadal dysgenesis）。临床特征有Turner综合征的表现，部分患者可有阴蒂增大。
接触更多的病例后发现此类患者性腺可有多种多样：双侧发育不全的睾丸或卵巢，一侧发育不全的睾丸或卵睾与一侧发育不全的卵巢或条索状性腺。不少病例仅有一种性腺，因而用混合型性腺发育不全似不恰当，此类患者唯一的共同点是染色体为45,X/46,XY因而命名为XO/XY性腺发育不全，国际上亦延用这一名称。个别卵巢病理可有原始卵泡，保留此类卵巢对患者亦十分重要。条索状性腺病理检查尚难于区分是发育不全的卵巢或睾丸。对XO/XY性腺发育不全的逐步认识启发我们对性腺进行染色体检查，以明确条索状性腺是发育不全的卵巢或睾丸。内外生殖器的发育需根据性腺的发育程度。性腺不发育侧，副中肾管系统发育；有功能的睾丸侧，中肾管将发育。若睾丸发育不全，该侧可有部分中肾管与副中肾管二个系统的内生殖器。外生殖器的发育主要根据所分泌的睾酮水平，双氢睾酮不足时将出现外生殖器模糊。据统计，此类患者25％表现为女性外阴，59％表现为外生殖器模糊，16％表现为正常男性外生殖器。成年后男性化的程度取决于睾丸内Leydig细胞的多少和分泌的睾酮与双氢睾酮的水平。
临床诊断时需注意：①血中没有45,X/46,XY嵌合存在，尚不能除外其他组织中存在嵌合体，可能需作多种组织染色体检查。②血中45,X/46,XY细胞之比不反映其他组织中这些细胞的比例。
凡有Y染色体而性腺发育不全者，性腺发生肿瘤的可能性较大。XO/XY性腺发育不全者肿瘤的发生率为10％～20％，此类患者容易发生性母细胞瘤，有时已成较大的肿瘤，约1/5在条索状性腺切片检查时发现，有时为双侧性。有时可合并生殖细胞瘤、内胚窦瘤、胚胎性癌或绒癌等恶性肿瘤。性母细胞瘤本身恶性程度低，转移少。为预防肿瘤，若按女性生活，预防青春期后出现男性化，应在青春期前切除发育不全的睾丸。
五、真两性畸形
真两性畸形可有各种嵌合的性染色体，亦可有正常的46,XX或46,XY性染色体，因之按分类的定义既可归入性染色体异常，亦可归入性腺发育异常。真两性畸形将在性腺异常类中介绍。
同济大学附属上海市第一妇婴保健院生殖医学中心
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