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性早熟与青春发育延迟

一、定义
性早熟（sexual precocity）是指任何一个性征出现的年龄早于正常人群的平均年龄2个标准差，亦即性征提前出现。提前出现的性征与性别一致时称为同性性早熟（isosexual precocious puberty）与性别不一致时称为异性性早熟（contrasexual precocious puberty）,亦即女性男性化或男性女性化。男女儿童中性早熟发生率约为0.6％，女性多于男性，约占3/4。
临床采用女性8岁前乳房发育（thelarche）、与10岁前月经来潮（menarche）属女性同性性早熟。本文重点介绍女性同性性早熟。
二、女性同性性早熟的分类与病因
女性同性性早熟（简称性早熟）主要分为二大类：真性性早熟（true precocious puberty）与假性性早熟（pseudo
precocious puberty）。真性性早熟又称完全性（complete）、中枢性（central）或GnRH依赖性（GnRH
dependent）性早熟；假性性早熟又称不完全性（incomplete）或外周性（peripheral）性早熟。一般常用真性与假性性早熟。
真性性早熟与假性性早熟病因不同，处理亦不同，鉴别二类性早熟十分重要。
真性性早熟是指下丘脑-垂体-卵巢轴的功能提前激活，有卵泡发育，雌激素增多，刺激内膜而出血；假性性早熟是指并非由下丘脑-垂体-卵巢轴的激活而是由其它来源的雌激素刺激内膜而引起的出血，或单纯的乳房早熟。阴毛早熟（adrenarche）属肾上腺提前分泌雄激素，国内女性临床少见。
真性性早熟的病因有特发性（idiopathic）或体质性（constitutional）与中枢器质性病变（central
organic）二类，以体质性为多见。近年来造影技术的改进，中枢器质性病因在逐渐增多。
假性性早熟病因有外源性雌激素，内源性分泌雌激素肿瘤，乳房早熟，甲低，McCune Albright 综合征等。
三、真性性早熟的发病机理
近年来对胎儿期、婴儿期与青春期下丘脑-垂体-卵巢轴生理功能的进一步了解。对所谓的特发性或体质性病因，实际上是下丘脑-垂体-卵巢轴功能的提前激发，这种提前激发也可以是由于器质性的病变。
（一）特发性病因发病机理
在女性胚胎10周时已出现GnRH与FSH和LH，至孕中期已建立负反馈功能，以后停留在抑制状态直至分娩。当胎盘娩出后，由于激素全部消失而解除了抑制。出生后5天，促性腺激素开始上升，3个月内雌激素出现暂时增多，有时临床表现为乳房稍增大。此后促性腺激素下降，维持在低水平，在儿童期下丘脑-垂体维持在下调节的状态。至青春发育前GnRH再次开始在夜间出现脉冲，达到出现正常的月经周期。因此女性下丘脑-垂体-卵巢轴的功能自胎儿起已建立，儿童期只是停留在抑制状态，当抑制状态被解除即可出现青春发育提前。由于女性下丘脑-垂体-卵巢轴的生理特点，女性易于发生同性性早熟。为什么下丘脑-垂体-卵巢轴被提前解除抑制尚有待研究。
（二）器质性病因发病机理
近年来由于影像技术的进步，头颅MRI造影显示下丘脑与松果体区的肿瘤可导致性早熟。下丘脑区如错沟瘤、胶质瘤、星形细胞瘤；松果体区如生殖细胞瘤、视神经胶质瘤、神经纤维瘤。颅咽管瘤常致青春延迟，偶亦合并早熟。少见的异位绒毛促性腺激素癌、肝细胞癌与畸胎瘤亦有分泌GnRH。
四、假性性早熟的发病机理
假性性早熟的病因不是由下丘脑-垂体-卵巢轴的激活而是由其它来源的雌激素或其它原因造成的。
（一）外源性雌激素
可因误服雌激素，含雌激素的药物如口服避孕药，含雌激素的保健品或化妆品等；产后哺乳期母亲已来月经,母亲体内有高雌激素水平等。
（二）内源性雌激素
可来自自身少见的卵巢颗粒细胞与泡膜颗粒细胞瘤分泌雌激素。肾上腺分泌雌激素瘤极为罕见。
（三）乳房早熟（thelarche）
8岁前单独出现乳房发育，其病源尚不十分清楚，可以是双侧，亦有是单侧，说明与局部靶组织的敏感性有关。乳房早熟雌激素水平不高，不刺激内膜而无阴道出血，不影响身高，不影响正常月经初潮。有时乳房早熟是性成熟的先驱，乳房早熟可以是真性早熟的早期症状，而后发展为真性早熟，应注意随诊观察。乳房早熟可自行消退，亦有持续至月经来潮。
（四）原发性甲状腺功能低下
可出现乳房早熟。当甲状腺功能低下使促甲状腺激素升高，亦可能影响促性腺激素增多而影响乳房早熟，严重的甲低可出现卵巢囊肿。补充甲状腺激素即能使增大乳房消退。
（五）McCune Albright综合征
是一种先天性全身性多发性骨纤维性发育不良疾病。患儿全身有多处骨发育不良或囊性变，易发生骨折。骨病变在皮质，可涉及长骨与颅底，有时使面部不对称。皮肤有典型的浅棕色色素斑患者可有自发性卵巢囊肿，超声检查囊肿一般不对称，大小常变异，属非促性腺激素依赖性卵巢囊肿。目前认为是由于某些细胞系的显性体质性变异所致，Gs亚单位基因发生点突变造成环腺苷酸途径功能改变。囊肿产生波动的雌激素水平导致性的发育与无排卵月经。
五、临床特征
真性性早熟，无论是体质性或器质性均有不规律的阴道出血、乳房发育、雌激素水平升高，骨龄提前2年以上，身高与体重均高于同龄女性。
假性性早熟，外源性雌激素从详细的病史中可找到线索，外源性雌激素尤以用已烯雌酚的患者乳晕着色深，重时近黑色；内源性可发现有卵巢肿瘤。单纯乳房早熟无阴道出血，雌激素水平不高，骨龄与年龄相符，生殖器不发育。McCune
Albright综合征中有其典型的临床特征，不难区分（表 16–1、表 16-2）。

六、女性同性性早熟的诊断
（一）详细的病史是特发性或器质病变确诊的关键
病史应注意有无接触雌激素史，脑部有无创伤，或炎症史，了解发病经过，有无家族遗传病病史。阴道出血常是性早熟的第一症状，需要与其它病因的幼儿或儿童的阴道出血相鉴别，如阴道炎、阴道异物及生殖道肿瘤等。生长发育快常是重要表现之一。
（二）体格检查需注意身高与体重是否超龄
乳房发育及其级别，乳晕着色深浅，外源性雌激素尤以接触已烯雌酚者乳晕着色极深，一目了然。全身皮肤有边缘平整的色素斑，提示McCune
Albright综合征，甲状腺有无肿大或结节，外生殖器是否发育或与年龄相符，有无着色，阴毛是否早现，阴道分泌是否增多，盆腔、子宫是否增大，双侧有无肿块或卵巢肿瘤。外阴有无男性化表现如阴蒂增大，需寻找雄激素来源，雄激素肿瘤或肾上腺皮质增生。
（三）内分泌检查
首先了解雌激素水平，简单的方法可用阴道涂片观察角化细胞指数，以后在治疗与随诊中均需用以监测雌激素水平是否下降作为有效的指标，比取血更易被小儿接受。除测血性激素水平（E2，T）外亦应测垂体激素LH、FSH、PRL水平有无升高；测甲状腺激素TSH、T3、T4，了解甲状腺功能是否低落。真性性早熟、外源性雌激素、分泌雌激素肿瘤均有雌激素升高，其它假性性早熟如乳房早熟，雌激素水平不升高。若有肾上腺早熟应进一步测肾上腺功能，除外先天性肾上腺皮质增生或肾上腺肿瘤，后者较为少见。
（四）骨龄
在性早熟中骨龄指标甚为重要，X线测骨龄比实际年龄提前2年以上为骨龄提前，真性性早熟骨龄95％提前，假性性早熟骨龄均与年龄相符。
（五）超声检查
卵巢有无囊肿，子宫是否增大，肾上腺有无肿瘤在诊断性早熟中可提供重要的资料，已成为常规之一。
（六）促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验
真性性早熟是由于下丘脑-垂体-卵巢轴系的提前激活，注射GnRH100g后30～60分钟内取血一次测LH的兴奋程度有助于分析。目前尚无固定的GnRH兴奋试验的标准结果。GnRH兴奋试验阴性亦并不能除外真性性早熟，需随诊观察疾病的发展过程。
（七）需要时MRI检查除外脑内肿瘤
七、女性同性性早熟的治疗
假性性早熟属外源性雌激素者，寻找雌激素来源而停止继续接触。内源性雌激素如卵巢肿瘤，切除肿瘤即停止雌激素来源。乳房早熟无需治疗，定期随诊观察是否发展为真性性早熟或是否按月经初潮年龄正常发育。甲低者补充甲状腺激素，在内分泌科随诊。McCune Albright综合征进行对症治疗。
真性性早熟与假性性早熟的治疗完全不同。真性性早熟需抑制激发的下丘脑-垂体-卵巢轴的功能直至10岁以上正常月经来潮的年龄，所以是长期的，需要定期随诊。
不论真性或假性性早熟，发现有卵巢囊肿者，摘除囊肿，有时并不一定停止产生雌激素。
真性性早熟需抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，停止卵泡发育分泌雌激素，抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的功能可用孕激素或GnRH激动剂二大类。孕激素通过负反馈抑制促性腺激素，抑制合成性激素而造成闭经。GnRH激动剂使用初期激发促性腺激素的释放，连续使用，产生降调节而使促性腺激素下降，性激素合成减少达到卵泡停止发育而停经。GnRH费用昂贵，注射亦不方便，国内难以推广。
孕激素制剂有孕酮衍生物：如安宫黄体酮，甲地孕酮，氯地孕酮等，前者抑制力较轻，后者作用较强；睾酮衍生物有炔诺酮等。
国内开始临床试验口服避孕药时发现氯地孕酮有较强的抑制力，强于安宫黄体酮、甲地孕酮与炔诺酮。60年代末，武汉生产氯地孕酮可供临床使用，多数农村患者以口服避孕药价格低廉，服用亦方便，且能坚持长期用药。。1986年北京协和医院报道女性同性性早熟109例采用氯地孕酮治疗39例，随诊10年，与对照未治疗20例比较，控制月经及身高均尚满意。其主要副作用1例服药2年，肝功能上升，停药半年肝功能恢复。近年氯地孕酮停止生产，又改用18-甲基炔诺酮（18-甲）同样有良好的效果，仍需随诊观察。
用药方法，在确诊真性性早熟后肝功正常即可起用18-甲4mg/日，一个月随诊一次阴道涂片，若雌激素下降不满意可加量至6～8mg/日，雌激素下降至正常女孩年龄的水平时可逐渐减量至2～4mg/日维持量。观察阴道涂片雌激素水平，调整孕激素剂量，以最小剂量能控制低水平雌激素为度。定期查肝功，一般副作用极少。用药至10岁以上28例停药，26例已有正常规律月经。国内应用较强作用的孕酮制剂亦取得良好的效果，使用方便经济，均能满足治疗需要。
性早熟的儿童在5～6岁以下发病时年幼无知，其心理状况并不提前。6岁以上的患儿可能出现困惑或害羞。家长的紧张与焦虑，在家中将影响患儿的心理，造成精神负担。医生应对家长细心解说，解除顾虑，积极配合精心治疗是完全可以使患儿正常发育，不影响今后结婚与生育。
                                                    第二节 青春发育异常与延迟
青春发育比正常人群初现的平均年龄晚2个标准差以上时属青春发育延迟，一般临床以13岁不发育，应进行检查。若女孩因剧烈运动，如舞蹈演员，体育比赛，或慢性疾病时可推迟至14岁进行检查，第二性征初现后约2～3年应出现月经初潮。16岁未现初潮为发育延迟，18岁尚无初潮应诊断为原发闭经。
青春发育延迟原因较多，如性发育异常与闭经等，可参考其他章节。

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