反复性早期自然流产
第一节 流行病学
（一）定义
自然流产是指在孕20周前胚胎或胎儿因某种原因自动脱离母体而排出者。经典概念认为，自然流产连续发生3次或3次以上为习惯性流产，每次发生流产的时间可不同，其临床特征与一般流产相同。习惯性流产易使人们误解为流产是注定的、不可避免的，因而目前称为反复性早期自然流产(early recurrent spontaneous abortion, ERSA)。根据是否已有活产存活婴儿，ERSA又分为原发性反复早期流产和继发性反复早期流产，前者无活婴存在，后者有活婴存在。
近年来有些学者提出，自然流产连续发生2次或2次以上者为ERSA，应及时治疗，尤其对下列患者更应重视：①流产发生前B超已证实有胎心搏动者；②年龄大于35岁；③曾有不孕史者；④紧张型夫妇。也有学者认为，不应严格规定是否是连续发生自然流产，间隔有活产史的2次自然流产也属ERSA。这一概念逐渐被多数学者所接受。
（二）发病率
临床观察，连续自然流产3次的ERSA的发病率为0．4％-1．0％，如按连续发生2次计则发病率为5％。一般认为自然流产发病率为10％-18％，如按自然流产发病率为15％计算，妊娠2次发生2次流产的孕妇为2．3％，妊娠3次发生3次流产的孕妇为0．34％。近年研究显示，自然流产发病率远高于15％。应用敏感的β-HCG放免疫法在月经周期的后半期检测已婚妇女，发现约30％-40％的受精卵在着床后月经前发生流产，称为隐性流产。这类患者仅表现为月经稍延迟、月经量稍多或正常。目前比较一致的看法为自然流产的发病率为50％-60％。所以，ERSA的实际发病率高于上述数字。
（三）复发率
大量资料显示，自然流产易反复发生于同一个体，ERSA复发率随着流产次数的增加而上升，流产次数越多，复发率越高。
ERSA的复发率受多种因素影响，如年龄、病因、生育史等。孕妇龄＞35岁，复发率明显增加；流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核异常或有畸形者高；有活产史者，复发率不足30％；流产发生越晚，复发率越高；月经稀发者复发率高，可能与孕妇内分泌异常有关。
（四）预后
流行病学研究显示，即使连续自然流产4次，再次妊娠的成功概率约55％。但大部分这类研究没有考虑既往流产的病因及孕妇年龄等因素。不同致病因素，其预后有很大差别。如染色异常所致的ERSA，目前尚无积极有效的治疗方法，仅能通过遗传咨询、孕期绒毛或羊水的染色体检查，进行选择性人工流产，所以染色体异常所致的ER-SA预后最差，再次妊娠成功的概率为20％。内分泌因素所致的ERSA，其内分泌异常可有效地予以治疗，因而预后最佳，成功妊娠的概率达90％以上。其他因素引起的反复性流产的预后介于上述两者之间。孕妇年龄对ERSA的预后也有很大影响，年龄越大，预后越差。所以，在估计ERSA的预后时，首先考虑病因，再结合其他因素综合分析，才能得出比较恰当的结论。
第二节 病因学
（一）遗传因素
1．染色体异常
（1）染色体异常的发生率：约3％-8％的ERSA夫妇有染色体异常，而一般群体染色体异常发生率仅为1/500。染色体异常包括数目畸变和结构畸变，其中以平衡移位者最常见。平衡移位无遗传基因丢失，一般情况下对基因作用和个体发育无严重影响，多数个体可生长发育至生育年龄，但其配子染色体异常，可导致ERSA或胎儿畸形。
染色体异常导致ERSA的另一方面，为夫妇双方无染色体异常，但在配子形成或胚胎发育过程中出现染色体异常。对流产胚胎组织作核型分析发现，22％-61％的流产胚胎有染色体异常，其发生率远大于ERSA夫妇染色体异常的发生率，说明配子或胚胎染色体异常是ERSA的主要因素之一。染色体异常的主要类型为常染色体三体性，约占51％，其次为多倍体（22％）、X染色体单体（19％）和结构畸变（4％）。夫妇自身因素及环境因素均可引起配子或胚胎染色体异常，如女性大于35岁，卵子老化，易发生染色体不分离，因而35岁以上孕妇染色体异常所致的ERSA显著上升。胚胎染色体异常所致的流产可发生于妊娠的任何阶段，但以孕8-15周时发生率最高。
（2）染色体异常的类型：
1）非整倍体：任何一个染色体均可发生三体型，但以16号染色体三体型最多见。有趣的现象是在流产胚胎中所见的染色体三体型极少发生于足月活产婴儿，足月活产婴儿常见的三体型染色体异常，如21-三体、13-三体也很少发生于流产胚胎中，可能是21-三体及13-三体等异常为非致死性染色体畸变，不易导致胚胎死亡和流产。三体型染色体异常再次妊娠复发的概率为1．5％。单体型主要为X染色体单体，发生原因主要是精子发生障碍，染色体不分离所致。X染色体单体也是活产婴儿中唯一能见到的单体型染色体畸变。
2）多倍体：ERSA胚胎中三倍体和四倍体的发生率分别为8％和2．5％，发生原因可能为双精子受精或受精卵核分裂异常。极少数三倍体胚胎可发育至足月，但大部分三倍体及四倍体为致死性染色体畸变，胚胎在发育早期即死亡而流产。复发率尚不清楚。
3）染色体易位：约1．5％的ERSA妇女和3％的ERSA夫妇为平衡易位携带者，其复发概率与夫妇何方为携带者有关，如男方为携带者，复发概率为1％-5％，女方为携带者，复发概率为10％-15％，因为女性生殖道对染色体异常的精子有一定的选择性消除作用。在流产胚胎中，染色体易位发生率约为2％，其中2/3为平衡易位，1/3为罗式易位，前者常涉及6，7，9及16号染色体，后者常涉及13,14,15,21和22号染色体。
4）染色体倒位：染色体倒位同染色体易位类似，虽然无遗传物质的丢失，但存在结构重排。染色体倒位携带者表型可正常，但配子形成时同源染色体不能配对，导致配子或合子异常，而致ERSA。染色体倒位所引起的ERSA多为隐性流产，而在临床可识别的ERSA中所占比例很少。复发率与倒位类型、何方为携带者、倒位所涉及的染色体及倒位片段大小等有关，如臂内倒位染色体不平衡状态显著，几乎不能形成合子，其复发概率几乎为零，而臂间倒位复发概率为4％-8％。女方为携带者复发概率大于男方为携带者复发概率，原因同染色体易位。
5）性染色体异常：ERSA夫妇性染色体异常发生率为0．2％-2％，主要为各类嵌合型性染色体异常，如45,X/46,XX；45,X/46,XX/47,XXX；46,XX/48,XXXX/50,XXXXXX；47,XXY；46,XY/47，XXY。复发率尚不十分清楚，但孕妇年龄对性染色体异常发生率影响较大，孕妇年龄越大，胚胎性染色体异常发生率越高，原因为卵子老化，X染色体易发生不分离。
6）染色体多态性：染色体多态性指1，9，16号染色体着丝点附近及Y染色体长臂异染色质区长度的变化。ERSA夫妇染色体多态性增加，尤其大的Y染色体变异与ERSA关系密切。
（3）染色体异常对胚胎的影响：无论是因父母染色体异常或合子和胚胎自身因素所致，同一类型染色体异常对胚胎的危害作用是一致的，但不同类型的染色体异常对胚胎的影响不一。
2．基因突变与ERSA 约1％的活产婴儿有严重的基因突变，但ERSA中基因突变所占的比例尚不得而知。基因突变与染色体畸变不同，仅少部分可通过分子遗传学检测或家系分析而确诊，大部分无法作遗传学检查。分子遗传学的发展将为阐明基因突变在ERSA中的作用提供有力的手段。
（二）解剖因素
1．子宫畸形 约12％-15％的ERSA妇女有子宫畸形，包括纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫等，其中以纵隔子宫最常见。子宫畸形引起ERSA的机制尚不完全清楚，可能为：①畸形子宫宫腔变小，适应性扩张能力下降，一旦胚胎发育超越子宫适应能力，将导致ERSA；②子宫纵隔血运不良，影响孕卵植入及胚胎发育；③约30％的子宫畸形合并宫颈功能不全，而后者可导致ERSA。
2．宫颈功能不全 主要因素为创伤、先天性异常及激素异常。近年来，由于早孕人工流产及中孕引产的增加，创伤性宫颈功能不全的发生率不断上升。一般群体宫颈功能不全的发生率为0．3％-0．5％，而ERSA妇女中宫颈功能不全的发生率为3％-5％。宫颈功能不全不能有效地承受不断增加的宫腔内压力和重量，宫颈缓慢扩张，胎囊突出，导致流产。此种反复性流产多发生于相同妊娠月份，而且无明显先兆，胚胎突然完整娩出。
3．宫腔粘连 主要原因为创伤，尤其是刮宫术，而且与刮宫术种类有密切关系，如流产清宫，宫腔粘连发生率为66．7％，产后清宫为21．5％，剖宫产后清宫为2．0％,葡萄胎清宫为0．6％。感染与宫腔粘连关系不大。宫腔粘连者14％-40％发生ERSA,其机制为宫腔变形、子宫内膜异常，导致胎盘形成障碍而发生ERSA。而在ERSA妇女中，宫腔粘连发生率文献报道差异较大，在1．5％-15％之间，主要是病例选择和检查方法不同的结果。
4．子宫动脉异常 正常情况下，子宫动脉的上行支为1个，但有的妇女子宫动脉上行支变异，为2个，此种异常妇女ERSA发病率显著上升，其原因为子宫血管异常，影响子宫内膜的蜕膜化及胎盘形成和发育，因而导致ERSA。
5．子宫肌瘤 约41％的子宫肌瘤患者发生ERSA。ERSA与肌瘤类型、部位、大小及数目等有关，如粘膜下肌瘤发生ERSA机会高，而浆膜下肌瘤一般不引起ERSA。子宫肌瘤可引起宫腔变形，部分宫腔闭塞。子宫内膜异常及内膜血循环障碍，干扰受精卵植入、胎盘形成及胚胎发育。另外孕期子宫肌瘤增长压迫胎囊或肌瘤红色样变刺激宫缩等，也可导致ERSA。
（三）内分泌因素
1．黄体功能不全 黄体为暂时性的内分泌腺体，主要功能为分泌孕激素，使子宫内膜呈分泌期变化，以利于孕卵植入及早期胚胎发育。黄体功能不全是指黄体不能充分地分泌孕激素。约25％-60％的ERSA妇女有黄体功能不全。孕8周后黄体功能逐渐被胎盘取代，在孕8周前切除黄体，不可避免地发生流产。黄体功能不全，体内孕激素水平低下，干扰早期胚胎发育，发生ERSA。
2．多囊卵巢综合征 44％的多囊卵巢综合征病人有ERSA史，尤其有月经过少和LH升高者。原因为：①LH异常可引起未成熟卵泡排卵，未成熟卵子或者不能受精，表现为不孕，或者即便受精，也不能正常发育，导致ERSA；②雄激素分泌增加，导致黄体功能不全、子宫内膜异常及雌激素分泌紊乱；③多囊卵巢综合征常合并高胰岛素血症，胰岛素对卵子及早期胚胎有直接的损害作用；④子宫内膜前列腺素合成异常，也可导致ERSA。多囊卵巢综合征患者血清中LH水平与ERSA关系密切，LH越高，发生ERSA的可能性越大。但在临床上判断血清LH水平存在一定问题，因LH呈脉冲式分泌，一次测量的结果不能准确地反应血中LH的真正水平。
3．糖尿病 胰岛素依赖型糖尿病与ERSA关系密切，ERSA发生率为30％，主要是糖尿病导致血管病变，子宫血运不良，胚胎发育受阻。
4．高催乳素血症 高催乳素血症与ERSA的关系尚有争论。多数认为高催乳素血症可引起黄体功能不全，因而可间接引起ERSA。另外，蜕膜可产生泌乳素，子宫局部一定量的催乳素是胚胎生长发育所必须的，高催乳素血症可干扰妊娠期子宫局部正常的催乳素水平，影响胚胎发育，引起ERSA。
5．子宫内膜异位症 子宫内膜异位症患者ERSA发生率显著增加，平均为33％。机制可能为：
（1）子宫内膜异位症者前列腺素合成及代谢异常，宫内膜及腹腔液中前列腺素增加，影响孕卵植入及早期胚胎发育。
（2）黄体功能不全；约45％-67％的子宫内膜异位症患者合并有黄体功能不全。
（3）自身免疫反应，子宫内膜异位症腹腔液巨噬细胞增加，分泌大量细胞因子，影响植入及胚胎发育。
6．甲状腺疾病 甲状腺功能低下及亢进均可引起ERSA。
（四）免疫因素
近年来，基础免疫学及免疫遗传学研究有了飞速发展，越来越多的资料证明，免疫异常确实为ERSA的重要因素之一，既往认为原因不明的ERSA，多数与免疫因素有关。
1．HLA与ERSA HLA是一类存在于各种组织细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原，主要有HLA-A，B，C和D/DR。对母体而言，胚胎是半自已半异已的免疫移植物，因而HLA在关系到胚胎存活的免疫反应中具有重要意义。ERSA配偶间具有共同的HLA抗原的频率显著增高，其中A位点最高，为52％，B位点为30％。因而某些HLA抗原的纯合可能是ERSA的病因。近年研究发现ERSA夫妇间DR抗原相同的频率亦显著增高，占84．6％，提示HLA-DR抗原的相容性对维持妊娠具有某些不利影响。
HLA抗原相容性引起流产的机制可能有：
（1）致死基因与DR基因密切连接，当DR基因纯合时，致死基因也成为纯合子，而引起早期流产。
（2）HLA抗体，特别是DR抗体在正常妊娠时为保护性抗体，ERSA夫妇由于DR抗原相容性高，DR抗体形成极少，致使胎儿易受母体免疫攻击。
（3）由于DR抗原存在于血管内皮细胞，胎儿的DR抗原以可溶性状态移行到母体，形成耐受状态。但ERSA夫妇由于DR抗原相容性，不易形成耐受，因而易发生母体免疫系统排斥胎儿的反应，导致流产。
2．滋养层细胞抗原与ERSA 合体滋养层细胞膜表面不表达HLA，而存在大量滋养层抗原（TA）,TA抗原分为TA1与TA2两类，前者可诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应，后者则刺激母体产生封闭性抗体。如果TA2抗体封闭了TA1，使其不被免疫系统识别，正常妊娠便得以维持；如果TA2抗体不能封闭TA1，就会导致病理性免疫反应，引起流产。
3．血型抗原系统与ERSA
（1）ABO血型抗原系统：人类ABO血型系统抗原早在胚胎发育的第6周即出现。在ABO血型不合的夫妇中，约1/5的妊娠发生流产，其机制可能是胎盘屏障上某些缺陷或裂隙，胎儿红细胞有机会经胎盘进入母体，使母体致敏而产生相应抗体，抗体又穿过胎盘干扰胎儿的器官形成和胚胎发育而导致流产。A、B血型的母亲一般只形成IgM抗体，它不能通过胎盘屏障。而O型血母亲对A、B抗原均可产生IgG抗体，IgG抗体能透过胎盘屏障，所以O型血母亲更易发生ERSA。并非所有ABO血型不合的夫妇母胎血型也不合，这与夫妇血型为纯合型还是杂合型有关。
（2）Rh血型抗原系统：当丈夫为Rh+，妻子为Rh-时，Rh+胎儿红细胞可因出血等原因通过胎盘进入母体而产生抗体，抗体进入胎儿体内使胎儿受损。如母胎间ABO血型不相容，则进入的胎儿红细胞可通过抗体-补体的溶细胞作用、巨噬细胞吞噬作用和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用等，从母体循环中被快速清除而避免发生Rh免疫反应。
4．抗磷脂抗体与ERSA 抗磷脂抗体（APA）是一组自身免疫性抗体，包括狼疮抗凝抗体及抗心磷脂抗体。抗磷脂抗体阳性者ERSA发生率高达66％-89％，围产儿存活率仅为14％。APA引起ERSA的机制目前尚未完全阐明，可能有：
（1）APA抑制血管内皮前列环素的产生，导致血管收缩和血栓形成。
（2）APA损伤血小板，使血小板易与血管内皮结合，发生凝集和血栓形成。
（3）APA通过干扰内源性抗凝剂C蛋白的激活而降低纤溶活性。
（4）APA可影响血栓调节因子内具有负电荷的磷脂的功能，而致血栓形成。
（5）干扰胎盘抗凝蛋白-Ⅰ的功能。胎盘抗凝蛋白-Ⅰ是一种具有抗凝特性的磷脂结合蛋白，正常情况下覆盖于绒毛表面，以保持绒毛间隙血液的流畅。APA的上述作用最终导致胎盘梗塞，血流减少，而发生流产。
5．抗核抗体和抗甲状腺抗体与ERSA ERSA妇女抗核抗体（ANA）阳性率明显高于无ERSA者，分别为7％-53％和0-8％。一般认为ANA滴定度≥1：40即可引起ERSA。抗甲状腺抗体阳性者ERSA的发生率为17％，明显高于对照组，可能与抗甲状腺抗体在胎盘局部与胎盘产生的甲状腺素样蛋白结合，而干扰正常妊娠有关。
6．抗精子抗体与ERSA ERSA者抗精子抗体阳性率达50％以上。抗精子抗体引起ERSA的机制可能为：
（1）抗体与进入输卵管内的精子或受精卵结合，使之沉积。
（2）抗精子抗体活化巨噬细胞，对配子及胚胎产生毒性作用。
（3）滋养层可能与精子有共同的抗原特性，抗精子抗体可直接损伤滋养层。
7．封闭抗体缺乏与ERSA 正常孕妇血清中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，可抑制混合淋巴细胞反应，封闭母体淋巴细胞对滋养层的细胞毒作用。ERSA妇女缺乏这种特异性封闭抗体，有报道88％的ERSA者封闭抗体阴性，而对照组仅23％为阴性。
8．自身免疫病与ERSA 系统性红斑狼疮、硬皮病、鱼鳞病、进行性全身性硬化症等患者ERSA发生率明显高于一般人群。
（五）感染因素
约5％的EERSA由感染引起。
1．支原体 约28％的支原体感染者有ERSA史。已婚妇女下生殖道支原体检出率很高，在产前检查及不孕症门诊病人中文原体阳性率达50％。下生殖道支原体可上行感染，引起子宫内膜炎、输卵管炎、绒毛膜炎或胚胎死亡，而发生流产。
2．衣原体 ERSA妇女抗衣原体抗体阳性者显著增加，生殖道衣原体感染可上行引起绒毛膜炎、胎膜早破及早产，其与ERSA的确切关系尚无定论，有资料显示衣原体感染者ERSA发病率增加，但亦有资料证明生殖道衣原体感染与ERSA无关。衣原体引起ERSA的机制可能为：
（1）衣原体引起绒毛膜炎及胚胎死亡而发生流产。
（2）胎盘与衣原体有共同抗原位点，抗衣原体抗体与胎盘发生交叉发生，损伤胎盘而流产。
3．细菌 细菌与ERSA的关系尚未完全阐明，到目前为止多是一些散在报道。在动物实验中已肯定了李氏杆菌与ERSA的因果关系，在人类也有类似报道，但尚未得到证实。约1/2的李氏杆菌感染发生于妊娠期，其对胚胎的主要危害是孕妇菌血症波及胎儿胎盘单位致胚胎死亡而流产。个别病例可能通过上行感而影响到胚胎发育。B族链球菌可引起绒毛膜炎，发生ERSA。淋病是主要的性传播疾病，在非洲29％淋菌感染的妇女发生ERSA。
4．病毒 血清抗疱疹病毒抗体阳性者ERSA发生率较对照组高3倍，表明疱疹病毒感染与ERSA有关，尤其隐匿性子宫内膜疱疹病毒感染与ERSA关系更为密切。约1/3的巨细胞病毒感染可通过胎盘影响胎儿，主要表现为胎儿神经管缺陷、发育迟缓和流产。对ERSA的胚胎做巨细胞病毒检查，阳性者为5/59。风疹病毒感染与ERSA也有一定关系。妊娠期间风疹病毒感染越早，对胚胎的危害越大，因而发生流产的机率就越高。另外，腮腺炎病毒、乙肝病毒、艾滋病病毒等感染也与ERSA有关。
5．原虫 25％的弓形体感染可影响到胎儿胎盘单位，表现为局灶性绒毛膜炎、流产或胎儿畸形。孕早期抗弓形体抗体滴度的高低与ERSA关系密切，抗体滴度＞1：256发生ERSA的可能性很大。既往认为妊娠前5个月，由于胎盘合体细胞滋养层的有效屏障作用，梅毒螺旋体不能通过胎盘感染胎儿，因而与ERSA无关。近年研究显示，早孕期间梅毒螺旋体可通过胎盘，导致ERSA。
6．病原微生物感染导致ERSA的机制 病原微生物感染导致ERSA的机制尚不十分清楚，大部分为理论上的推测，但无外乎病原微生物的直接作用和间接作用两个方面：
（1）菌血症或病毒血症；
（2）直接感染胎儿胎盘单位，导致血管和细胞功能变化；
（3）早孕期间病毒感染可引起孕妇内分泌异常；
（4）发烧引起胚胎死亡；
（5）病原微生物诱导对胚胎有害的免疫活性物质、炎性介质及前列腺素等物质的释放；
（6）病原微生物的代谢产物对胚胎的毒害作用；
（7）子宫内膜慢性亚临床感染；
（8）病原微生物与胎盘表面有共同抗原表型，而发生交叉免疫反应，损伤胎盘。
（六）孕产史
有中孕引产史者ERSA发病率增加10倍左右，引产次数越多，对未来妊娠的不良影响越大，原因为引产可导致宫颈损伤，形成宫颈功能不全。人工流产与ERSA的关系报道不一，有的认为两者有关，有的认为无关，这可能是研究对象不同的结果。人工流产后如合并子宫内膜炎或手术操作不当，造成子宫内膜损伤，ERSA发病率确有增加。宫内节育器与ERSA也有一定关系，带节育器妊娠，ERSA发生率增加2倍，曾用过宫内节育器，ERSA发生率增加1．5-1．8倍。服用口服避孕药期间受孕者，ERSA发病率也显著性增加，因避孕药干扰内分泌功能，导致暂性内分泌紊乱。而停用避孕药物后已有正常月经者，再次妊娠流产发生率无增加。有不孕史者，ERSA发生率为30．5％．明显高于一般人群。因为大部分引起不孕的病因同样可以引起ERSA。常见的输卵管手术为输卵管造口术、输卵管子宫壁移植术、输卵管吻合术和输卵管粘连分离术，其术后ERSA发生率分别为26．7％,22．4％,17．9％（非显微吻合，显微输卵管吻合流产率为9．1％和16．6％），均高于一般人群。原因为：①多精子受精，手术导致输卵管管腔部分粘连及输卵管蠕动功能异常，配子在输卵管内运行时间长而老化，卵子皮质反应能力下降，易发生多精子受精；②输卵管对精子选择功能异常，输卵管峡部对进入壶腹部的精子数量和质量有一定选择作用，如母亲为14/21平衡易位携带者，新生儿21-三体的风险为10％，而父亲为携带者，新生儿21-三体风险仅为2％。
（七）母体全身疾病
除母体变态反应性疾病及内分泌疾病外，与ERSA关系密切的有心血管病、肾脏疾病和血液病。心血管及肾脏病引起ERSA的机制主要是血管系统病变，胎盘功能不全，胚胎不能正常发育而流产，因而多见患病时间长、病情较重者。血液病主要是一些凝血功能亢进疾病，如抗凝血酶Ⅲ缺乏症、C-蛋白缺乏症及纤溶系统异常等。凝血功能亢进易发生血栓形成、胎盘梗死等并发症，影响胚胎发育，导致胎儿死亡而流产。
（八）环境因素
引起ERSA的环境因素很难确定，虽然有报道多种环境因子与ERSA有关，但迄今未肯定一种因子与ERSA的确切关系。即便如此，生育期妇女应当尽量避免环境中这些潜在的危险因子。
大多数研究显示酗酒可引起ERSA，酗酒越多，发生ERSA的危险性越大。ERSA的发生率与每月酗酒的天数呈线性关系。酒精可通过胎盘，胎儿血液及组织中乙醇浓度与母体一致，高浓度乙醇对胎儿具有直接毒性作用。另外，乙醇可干扰胎盘和胎儿血液循环导致低氧血症。
吸烟女性ERSA发生率增加，尤其每日吸烟超过10支者。吸烟者流产胚胎中核型正常者比例偏多。吸烟使血碳氧血红蛋白增加，与氧运输有关的酶活性下降，子宫胎盘血流量减少，导致ERSA。长期接触某些化学物质（如有机溶剂、农药）和重金属（铅、水银）及放射线等可引起ERSA，主要机制为这些有害因素导致胚胎遗传物质发生致死性突变或损伤，致胚胎死亡而流产。
（九）精液异常
临床上可观察到，男方精液异常，妻子发生ERSA，如女方与精液正常者再婚，多有正常足月妊娠。这一现象提示精液异常可以引起ERSA。一般认为精液异常可直接或间接引起ERSA，少精症和多精症ERSA发病率分别为37．6％和20．0％。畸形精子增加也可以引起ERSA。但在检查精子形态时应注意活精子的形态，因死亡的畸形精子不可能受精，因而与ERSA无关。精子畸形，在某种程度上表明精子染色体异常，如大头精子多为双倍体精子，双倍体精子受精，胚胎为多倍体，因而发生ERSA。
（十）原因不明性反复性早期流产
部分ERSA病例利用目前已有的知识和技术尚无法查找出致病因素，称为原因不明性ERSA。这类ERSA不是没有原因，而是引起ERSA的因素还未被认识。随着医学科学的进步，原因不明性ERSA的病因将逐渐被阐明。
从上述可以看出，引起ERSA的病因是多方面的，有些方面的研究较为深入，其与ERSA的因果关系己明确，作用机制也基本阐明。而有些方面的研究还不够全面和透彻，有些问题尚待进一步研究解决。
第三节 诊 断
何时对反复性早期自然流产（ERSA）进行检查尚存有争论。受传统的习惯性流产概念（连续流产3次或以上）的制约，一部分人主张连续流产3次后才有必要对患者进行检查。由于引起偶发性流产的病因也可引起ERSA，所以目前多数人主张对流产2次者即应进行检查，找出致病因素，以利患者获得正常妊娠，尤其对年龄＞35岁者、有不孕史者及过度焦虑者。ERSA的诊断可分为怀孕前诊断和怀孕后诊断两大方面。发生流产后，至少有2次正常月经后再试图妊娠，其一是利用此间隙进行怀孕前诊断，其二是使性腺轴功能彻底恢复。因ERSA夫妇常存在多种引起流产的因素，所以ERSA的诊断要全面、彻底，其中实验室检查尤为重要，应有针对性地选择检查项目。
一、妊娠前诊断
（一）病史
要详细询问夫妇双方的病史，除年龄、月经史、既往史、家族史外，还要记录吸烟喝酒情况及毒物和射线等接触史。按时间顺序描述既往妊娠情况，包括流产发生的时间（即妊娠周数），流产胚胎有否畸形，是否作过核型分析等。通过病史询问可大概判断引起ERSA的原因，为进一步实验室诊断指明方向。如月经异常表明有内分泌功能异常，有遗传病家族史则遗传因素导致ERSA的可能性大，胚胎畸形多伴为染色体异常所致。
（二）体格检查
测量身高、体重和血压，注意有否代谢性疾病的体征，有否多毛症及其他高雄激素血症的表现，乳房是否泌乳等。特别注意盆腔检查，双合诊检查子宫和附件情况，确定有否先天畸形，并检查宫颈有否损伤、感染等。
（三）实验室检查
1．遗传学诊断
（1）系谱分析通过家系调查，分析遗传性疾病对未来妊娠的影响。
（2）核型分析同时检测夫妇双方外周血淋巴细胞染色体，观察有否数目和结构畸变，以及畸变类型，推断其复发概率。
（3）分子遗传学诊断：目前少数单基因遗传病可通过分子遗传学检查作出诊断。
2．内生殖器畸形诊断
（1）子宫输卵管造影（HSG）：HSG是诊断子宫畸形敏感而特异的方法，根据子宫腔形态有否异常或充盈缺损，可判断有否子宫畸形。另外，如造影显示宫颈内口直径大于6mm，则可诊断宫颈功能不全。但与外界无交通的残角子宫，HSG则不能作出诊断。所有ERSA妇女及有不良妊娠史者均应作HSG检查，以排除子宫畸形。操作时适当牵拉宫颈，以免子宫形成一定角度，影响宫底影像。造影剂以含碘的水剂为佳，因油剂易发生腹腔肉芽肿，另外油剂一旦进入血管可发生肺栓塞。缓慢注入造影剂，同时在荧光屏下观察子宫腔轮廊。术前1小时可服用抗前列腺素制剂，例如异丁苯丙酸800mg，以减轻副反应。术前1天开始连用3天抗生素，如强力霉素100mg，每日2次，预防阴道内细菌上行感染。
（2）超声在诊断宫腔异常方面不如HSG，但在诊断子宫外部形态异常中意义较大。纵隔子宫和双角子宫的HSG表现相似，有时无法鉴别，此时辅以超声检查，根据子宫外部形态就可作出明确诊断。超声波检查可明确子宫肌瘤的数目、大小及部位。
（3）磁共振成像：虽然费用高，但在判断内生殖器畸形方面作用很大。
（4）腹腔镜和官腔镜：两者可直接观察子宫外部形态和宫腔内状况、能明确诊断子宫畸形及其类型。宫腔镜还可确诊宫腔粘连，并能进行一定程度的治疗，如分离宫腔粘连，子宫纵隔切除等。腹腔镜还可诊断盆腔病变，如盆腔粘连、子宫内膜异位症，同时也可进行治疗。
3．内分泌诊断
（1）基础体温测定（BBT）：BBT能反应卵巢的功能状态，可用于筛查黄体功能不全。黄体功能不全者BBT表现为：①高温相＜11天；②高温相体温上升幅度＜0．3℃；③高温相体温波动＞0．1℃；④高温相上升和（或）下降＞3天。
（2）子宫内膜活检：个体间月经周期长短变异较大，主要是卵泡期长短不同的结果，而黄体期时限及内膜变化基本一致。人们总结了正常黄体期子宫内膜的变化，并以此标准判断子宫内膜异常反应。
黄体末期作子宫内膜活检，如内膜成熟度落后，上述正常反应≥3天，即可诊断黄体功能不全。诊刮日期尽可能靠近下次月经期，以便真正反映内膜对黄体分泌的全部孕酮的反应。流产后的头2次月经周期中最好不作内膜诊刮，因22％-45％的流产妇女此间子宫内膜反应异常，易造成误诊。内膜活检除作常规的组织学检测外，最好同时作雌孕激素受体测定。子宫内膜雌孕激素受体含量低，即使黄体功能正常，孕激素充足，内膜成熟度仍落后正常水平，是为假性黄体功能不全。
（3）血清孕酮测定：月经周期中外周血中的孕酮主要来自排卵后所形成的月经黄体，其含量随着黄体的发育而逐渐增加，至黄体发育成熟，即黄体中期，血中孕酮含量达高峰，然后不断下降，月经前期达最低水平。整个黄体期中外周血的孕酮含量变化呈抛物线状。黄体功能不全时，孕激素分泌量下降，因而测定外周血孕酮水平可反映黄体的功能状态。血清孕酮水平＞9．6nmol/L（3ng/ml）表明卵巢已有排卵，黄体中期孕酮水平＞48nmol/L（15ng/ml）表明黄体功能正常，＜48nmol/L为黄体功能不全。
（4）血清泌乳素（PRL）测定：PRL由垂体前叶分泌，主要功能为产后促进乳汁分泌。同时PRL对维持正常的黄体功能亦有重要作用，过低或过高均可导致黄体功能不全。临床常见的是PRL分泌过多的高泌乳素血症。血清中PRL正常值为0．18-0．9nmol/L（4-20ng/ml），＞0．9nmol/L为升高。血清PRL轻度升高与ERSA关系密切，因PRL过高则严重干扰性腺辅功能，导致无排卵和不孕，超出了ERSA的范畴。血清PRL检测要特别注意采血时间和方法。虽然PRL分泌量在月经周期中无明显变化，但存在着显著的昼夜波动，夜晚分泌高，上午分泌低。因而应统一在早8-9时采血，最好每隔15分钟连续抽血3次，混匀后测PRL含量。
（5）甲状腺功能测定：首先测TSH，如异常再测T3，T4。如内分泌及临床检查甲状腺功能正常，则行抗甲状腺抗体测定。
4．免疫学诊断
（1）免疫学诊断的适应证：具有下列特征的ERSA病人应作有关的免疫学检查：①原因不明性ERSA；②有多次自然流产史，或至少有一次晚期自然流产史；③年龄＜35岁；④流产的胚胎核型正常。
其中，原因不明性ERSA与免疫学因素关系最为密切。另外，同一患者具备上述特征越多，由兔疫因素引起流产的可能性就越大。
（2）诊断方法：
1）测定夫妇双方HLA-A、B、C、D/DR位点抗原，了解夫妇双方的HLA抗原的相容性。
2）女方对男方的单相混合淋巴细胞培养，并和无关第三者的抗原作比较。如女方对丈夫表现为微弱或缺少混合淋巴细胞反应，提示妻子血中无抗父系抗体，与丈夫有相同的HLA。
3）母体抗父系淋巴细胞毒抗体测定：将夫妇双方淋巴细胞加补体共同孵育，然后计数死亡细胞的百分数，如死亡细胞在90％以上，为正常妊娠，低于20％则多发生ERSA。
4）抗精子抗体检测：如抗精子抗体阳性，提示生育力低。抗精子抗体滴度高和宫颈粘液中有抗精子抗体对生育影响大。
5）APA测定：可采用酶联免疫吸附法等直接测定女方血清中APA及其滴度。也可测定凝血机制，因APA可结合到凝血酶原-凝血酶复合物的磷脂部分而延长磷脂依赖性凝血试验。常用方法为白陶土部分凝血酶试验及活化部分凝血酶时间，阳性表示有APA存在，但目前对此检查尚无统一标准。
6）血型及抗血型抗体测定。
7）抗核抗体及抗甲状腺抗体测定。
8）免疫复合物及补体C3测定。
9）自然杀伤细胞活性测定，孕前自然杀伤细胞活性高预示下次妊娠流产的可能性大。有关ERSA的免疫学研究尚处于探索、发展阶段，许多问题还未阐明。目前虽然有一些检测方法可以提示免疫因素与ERSA有关，但无一种方法可作出确定的诊断。所以 在应用和分析ERSA的免疫学诊断方法和结果时，应结合其他方面资料综合分析。
5．感染的诊断 伴有异常妊娠史，如胎膜早破、早产等，或找不到其他引起ERSA原因时，应行宫颈分泌物支原体、衣原体、β-溶血性链球菌等培养。一般情况下，TORCH检测（弓形体，风疹病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒免疫检测法）及其他病原微生物抗体测定意义不大，除非病史提示有慢性感染者。
二、妊娠后诊断
（一）孕期监测
有ERSA史者一旦妊娠应进行严密监测，因为并发症发生率明显增加。例如在美国一般人群完全性葡萄胎发病率为1/2000，而有ERSA史者完全性葡萄胎的发病率为1/400，增加5倍。异位妊娠发病率增加2．2-2．5倍。另外，胎儿宫内发育迟缓、早产、低体重儿等发病率也显著增加。不同因素引起的ERSA，其妊娠并发症发病率不同，以APA阳性者为最高。
（二）激素测定
1．β-HCG测定 HCG由滋养层细胞产生，它刺激妊娠黄体分泌孕酮以支持早期胚胎发育。HCG水平低下，易发生妊娠黄体功能不全，孕激素分泌不足，子宫内膜不能很好地蜕膜化及维持子宫于安静状态，因而易发生流产。HCGβ-亚单位抗原特异性强，与其他激素无交叉反应，放免法测定孕妇血清β-HCG可准确反映体内HCG水平。一般在受精卵植入时（即卵子受精后第6天）即可测出β-HCG。早孕期间β-HCG的变化规律为每2-3天倍增一次。孕囊枯萎（孕7周之后B超只见孕囊而无胚胎或原始胎心搏动）及虽然胚胎正常但今后发生流产者，血中β-HCG水平倍增缓慢。早孕时间隔5-7天重复测量β-HCG，增加不足1倍者发生流产的可能性很大。
2．雌、孕激素测定 早孕期间雌、孕激素测定在预测及判断流产方面的作用尚不十分肯定。有报道认为早孕期间动态观察雌、孕激素变化，如上升缓慢，易发生流产。但这方面尚需进一步研究积累资料，目前无临床实用价值。
（三）超声检查
孕早期胚胎原始心脏搏动对预测流产具有一定作用。孕5周（从末次月经计算）B超检测有胎心搏动存在，将来发生流产的机率为2％-3％，未观察到原始胎心搏动，发生流产的机率为29％。原始胎心搏动正常，但孕囊较正常为小，流产发生率也增加。所以孕8周时作B超检查，如无胎心搏动或孕囊小，预示流产可能性大。ERSA随孕妇年龄及流产次数增加而增加，但孕早期B超已见到原始胎心搏动，则孕妇年龄和既往流产次数对本次妊娠无不良影响。
（四）孕妇血清AFP测定
AFP是胎儿肝脏及卵黄囊产生的特异性蛋白质，可渗透进入母体血液循环。不同妊娠月份孕妇血中AFP含量不同，如果AFP值大于相同月份AFP值中位数的2．5倍为过高，小于中位数的0．4倍为过低。AFP值过高或过低均提示可能为不良妊娠，如开放性神经管畸形AFP升高，胎儿染色体异常AFP偏低。胎儿畸形及染色体异常易发生流产。
（五）遗传学检查
1．绒毛活检 孕40-70天，用细的塑料管经宫颈吸取少量绒毛，作核型分析或分子遗传学检测，以诊断胎儿染色体畸形等遗传性疾病。
2．羊水穿刺 孕10周后，经腹壁抽取一定量的羊水，作胎儿细胞培养，核型分析。
3．孕妇外周血分离胎儿有核红细胞和滋养细胞 妊娠期间胎儿有核红细胞及滋养细胞通过一定途径可进入母体血循环，采用单克隆抗体等技术可从孕妇外周血中分离得到胎儿有核红细胞及滋养细胞，对胎儿作遗传学检查。此法最大优点是对胚胎无任何不良影响。
（六）流产胚胎的检查
一旦发生流产，有必要对流产的胚胎作细胞遗传学、形态学及组织学检查，以寻找此次流产的原因及预测今后妊娠的结局。
第四节 治 疗
反复性早期自然流产（ERSA）的治疗原则是针对病因进行治疗，当病因已知时，治疗简单而明确，而有些方面的治疗可参阅有关专著。
一、染色体异常
目前，对夫妇一方或双方为染色体异常携带者所引起的ERSA尚无有效的治疗方法，只能尽量避免再怀孕染色体异常胎儿。通常采取的措施为遗传咨询，估计染色体异常胎儿复发风险概率，如复发风险高，最好采用供者精子（男方为携带者）或卵子（女方为携带者）作体外受精、胚胎移植。如复发风险低，可令其妊娠，怀孕后作羊水穿刺、绒毛活检或孕妇外周血胎儿有核红细胞分离等产前诊断，如发现染色体异常胎儿则终止妊娠。对夫妇双方染色体正常，而流产胚胎染色体异常的ERSA，除避免环境致畸因素刺激外，尽可能使排卵和精子进入生殖道同步发生（即排卵期性交），以防止卵子或精子老化。
二、生殖器异常
（一）子宫畸形
1．整形手术 子宫畸形。如双角子宫、纵隔子宫等，可经腹作子宫整形手术，纠正发育异常。术式有多种，详见妇产科手术学。术后预防性应用抗生素及作2个周期的人工周期 （结合型雌激素2．5mg，每日1次，连用30天，后10天加用安宫黄体酮10mg，每日1次），以预防感染和官腔粘连，促进愈合。有3次正常月经后可妊娠，孕足月行剖宫产，以防子宫破裂。活产率达88％，自然流产率下降至5％。
近年来，以宫腔镜作子宫纵隔切除术获得较好效果，术后活产率为81％，流产率为9％。该方法避免了剖腹手术，因而无盆腔粘连副作用，而且足月时可阴道分娩。术后同样应用抗生素及作2个月人工周期。人工周期后即可试图怀孕。
2．宫颈环扎术 子宫畸形多合并宫颈功能不全，对有ERSA史者，可予宫颈环扎。此法尤其适用于不易作子宫整形术的先天性子宫畸形，如双子宫畸形、母亲孕期服用乙烯雌酚所致的子宫异常等。也有学者主张对子宫畸形者应首先作官颈环扎术治疗，如不能纠正ERSA，再行子宫整形手术。
（二）宫颈功能不全
主要治疗方法为宫颈环扎术，具体术式有多种，总的原则为在宫颈内口水平环扎子宫颈，使之关闭，以维持妊娠至足月。一般在孕13-15周期间进行，术前作B超检查，确定为活胎妊娠及排除先天畸形，术后卧床24小时，并给予宫缩抑制剂，如舒喘灵2．4mg，每日2次，连用3天。也可应用子宫托，阴道放置气囊或单纯卧床休息等方法治疗，但效果不十分肯定。
（三）宫腔粘连
治疗主要包括4个内容：①分离粘连；②预防再粘连；③促进子宫内膜增殖；④明确子宫腔已恢复正常。通常采用经宫颈分离粘连法，至于采用钝性还是在宫腔镜直视下锐性分离尚有不同意见。钝性分离即扩张宫颈，以宫颈扩张器分离宫腔粘连，方法简便。不需复杂设备，不足为无法确定是否所有粘连均被分离。锐性分离优点为出血少，分离彻底，但仪器设备复杂，费用高。粘连分离术后，宫腔宜放置节育环或弗雷氏气囊2周，以预防再粘连，提高足月妊娠率。同时作2个月人工周期（药物及剂量同子宫整形术），促进子宫内膜再生和愈合。有3次正常月经后可试图妊娠，但妊娠前应作HSG或宫腔镜检查，明确官腔是否恢复正常，否则流产发生率仍很高。宫腔粘连分离术后妊娠，并发症发生率增加，应视作高危妊娠，重点监护。
（四）子宫肌瘤剜除术
手术效果与术中出血及术后粘连关系密切。术中瘤体周围注射催产素或应用止血带暂时阻断子宫及卵巢血管，以减少出血量。在瘤体中线作一纵切口，避免多个切口，以降低术后粘连发生率。也可应用辅助药物，如透明质酸钠，预防粘连。对大的肌瘤可术前3个月应用GnRHa，以降低体内雌激素水平，使肌瘤缩小，利于手术剜除及减少出血量。术后6个月可令其妊娠，ERSA率由术前的41％，下降至19％。粘膜下肌瘤可经宫颈切除。
近年来有报道，腹部切口或腹腔镜下以激光直接气化小肌瘤，对周围正常组织损伤轻微，止血效果佳，术后粘连发生率低，明显改善未来妊娠结局。
三、内分泌治疗
（一）黄体功能不全
黄体功能不全的治疗主要包括促进卵泡发育，使黄体功能健全及补充孕酮分泌不足两方面。
1．孕激素 黄体功能不全者补充孕激素，能使子宫内膜呈正常的分泌期变化。以阴道栓剂给药为佳，因子宫局部药物含量高，而肌注血中药物浓度高，子宫局部低。用法为黄体酮20mg，每日1次，从基础体温上升后第3天开始连用10-12周 （如妊娠），有效率为92％。妊娠后开始给予孕酮对黄体功能不全所致的ERSA无明显治疗作用。补充孕激素只能给予天然制剂，如黄体酮，而不能给予合成孕激素，因后者有溶黄体作用，可加重黄体功能不全，并有致畸危险。
2．氯米芬（克罗米芬，clomiphene）卵泡期FSH分泌不足，卵泡发育不良，是黄体功能不全的因素之一。克罗米芬与下丘脑雌激素受体结合，降低或消除雌激素负反馈作用，使下丘脑促性腺激素释放激素分泌增加，进而加强垂体FSH分泌，使卵泡得以正常发育。用法为从月经第5天开始，克罗米芬50mg，每日一次，连用5天，如效果不佳，下个月经周期可将药物剂量增加至100mg或150mg，一般不要超过250mg。由于克罗米芬的抗雌激素作用，在部分病例中可诱发黄体功能不全，并对宫颈粘液有不良影响。所以在克罗米芬治疗时应重复作子宫内膜活检，如内膜活检证明黄体功能正常，可令其妊娠。不正常则下个周期的卵泡期加用少量雌激素，如炔雌醚0．005mg，每日1次，可改善子宫内膜成熟度及宫颈粘液质量，利于妊娠及治疗ERSA。黄体功能不全时，子宫内膜活检有两种表现，一是腺体与基质的分泌期改变不协调，不一致。另一类为虽然宫内膜成熟度落后，但腺体与基质的变化协调一致。前者克罗米芬治疗效果佳，后者为孕酮分泌不足所致，宜采用孕激素治疗。
3．HCG HCG是支持黄体功能的重要因子，外源性HCG可刺激黄体分泌孕激素，治疗ERSA．。HCG的用量及用法有多种，常用的为排卵期肌肉注射1次，剂量为5000-1000IU，以利排卵及卵泡充分黄素化，然后每2-4天肌注1500-5000IU，连用12周。HCG的治疗时间比较重要，在月经周期中，HCG给予过早，可导致卵泡闭锁，而不是促进其黄素化。在黄体后期给予，则可降低黄体的孕酮分泌量。由于HCG的半衰期长，停用HCG7天后方可作妊娠试验，以免出现假阳性。该疗法也可治疗原因不明性ERSA。
4．FSH和HMG 卵泡期给予FSH或HMG可促进卵泡发育，纠正黄体功能不全。优点为对子宫内膜及宫颈粘液无不良影响，治疗效果较克罗米芬佳，缺点为价高，不方便。方法为月经周期第5天开始每日1次，每次75IU，连用7-10天，停药后24-36小时肌注HCG5000-10000IU促排卵。
（二）高催乳素血症
对高催乳素血症者可服用溴隐亭，方法为每日2．5-10mg，分2-3次口服，治疗期间定期测血催乳素水平，并相应调整药物剂量，原则为应用最低有效剂量，连用3-6个月。停药后即可令其妊娠，妊娠期间禁用溴隐亭，因有致畸危险。
（三）多囊卵巢综合征
GnRHa通过对垂体降调作用，可治疗多囊卵巢综合征引起的ERSA，腹腔镜下卵巢透热疗法亦降低多囊卵巢综合征的自然流产发生率，但这些方法的确切疗效有待进一步研究证实。
四、免疫治疗
（一）免疫疗法的适应证
1．无明确原因的ERSA。
2．血中无封闭性抗体者。
3．夫妻间有2个或2个以上相同的HLA抗原，Ⅰ及Ⅱ型抗原相容＞5，Ⅱ型抗原>4，或有抗D/DR抗体存在者。
4．无抗父系淋巴细胞毒抗体者。
5．对男方的单向混合淋巴细胞无反应，而对无关第三者的抗原刺激有反应者。
6．夫妻双方同意接受免疫治疗者。
目前有简化适应证的趋势，主要强调前两点。
（二）免疫增强治疗
1．免疫原 主要为丈夫淋巴细胞及第三者淋巴细胞，包括脐带血内的单核细胞。用丈夫淋巴细胞简便、副作用少，故多采用丈夫淋巴细胞。必要时可以用贮备的第三者淋巴细胞，也有用分离的绒毛细胞作免疫原。淋巴细胞作皮内注射，也可用浓缩白细胞或全血作静脉注射。为防止由注射物引起的抗宿主反应，可将分离的单核细胞先用200radX线照射灭活，再作皮内注射。
2．免疫增强疗法 免疫时间可在妊娠前、妊娠后和妊娠前后进行。从免疫反应抗体的产生均需要一定时间以及防止极早期流产的角度考虑，应以妊娠前进行为宜。但实际上仅作妊娠后免疫的效果并不比妊娠前免疫的效果差，有效率分别为80％-82％和80％-86％，但以妊娠40天之内进行效果较好。目前，常用的方法是在怀孕之前免疫2-4次，每次间隔两周，妊娠后为了巩固免疫效果，于妊娠第6周前后再加强免疫1-3次。
（三）被动免疫
免疫球蛋白含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体及抗独特型抗体，因而有益于自身抗独特型抗体产生不足的ERSA。目前使用方法尚不一致，一般在受孕前每月给予500mg/kg，孕5周时治疗一次，剂量为500-600mg/kg，然后每隔2周治疗一次，剂量300-400mg/kg,直到孕22-24周。
（四）免疫抑制剂
类固醇药物通过增加免疫球蛋白分解代谢及减少其生物合成而起免疫抑制作用，可抑制抗精子抗体及抗自身抗体的形成而达到治疗目的，另外尚有抗炎与影响抗原合成的作用，主要用于抗精子抗体、APA及其他自身抗体阳性和自身免疫病的ERSA患者。用法有：
1．低剂量维持法 泼尼松5mg，每天1-3次，用3-12个月，受孕率21％。
2．大剂量冲击法 甲基氢化可的松98mg/日，共7天，受孕率22％-30％，或泼尼松60mg/d，共7天，受孕率45％。
3．阴道局部应用 氢化可的松10mg/日，用6个月，受孕率35％。
4．患自身免疫病的ERSA妇女，泼尼松龙30mg/日。
（五）其他疗法
主要适用于APA阳性的ERSA患者
1．肝素治疗 肝素能降低母体过强的免疫反应性，吸收和灭活血清中混合淋巴细胞阻断物，并可抑制母体混合淋巴细胞反应。方法为从孕前黄体期或孕后立即开始，500IU皮下注射，每日2次，直至孕36周末。
2．低剂量阿司匹林+泼尼松 泼尼松能抑制APA的产生和活性，低剂量阿司匹林可抑制血栓素的合成，恢复和维持正常的前列环素-血栓素的平衡。因此，两者合用对促进胎儿存活有一定作用。使用方法为，阿司匹林75-80mg/d+泼尼松40-60mg/d,服用至APA转为阴性或妊娠晚期。泼尼松+阿司匹林疗法可提高分娩活婴率，但胎儿宫内发育迟缓和妊高征的发病率较高。
3．避孕套疗法 对抗精子抗体阳性妇女，使用3-6个月避孕套，防止新的抗精子抗体产生，并使原已存在的抗精子抗体滴度下降，成功妊娠率为56％。
（六）疗效评价
所有的研究报告病例数都很少，大部分实验设计为非随机性、非盲法，因而必然存在较大程度的实验误差。所以，有关免疫治疗ERSA的确切疗效，尚需进行大样本、多中心、随机性、双盲或单盲法、前瞻性、对照研究。
（七）疗效预测和评价指标
免疫疗法主要使被治疗者产生同种免疫反应，因而检测治疗过程中的免疫反应，根据是否产生封闭抗体来判断可否妊娠。检测方法通常有以下几种：
1．混合淋巴细胞反应 以丈夫的淋巴细胞作为刺激剂，妻子的淋巴细胞为应答者，妻子的血清被抑制时，表示封闭效应阳性，血清中存在封闭抗体。
2．迟发型变态反应 皮内接种＞2×10的11次/ml淋巴细胞的部位产生发红与硬结时，可认为已发生迟发性变态反应。如不能产生迟发性变态反应，提示淋巴细胞较少或活性低下。迟发型变态反应有缩小倾向者，下次妊娠预后良好。
3．微量细胞毒试验 能测出被免疫者血中产生了封闭抗体之一的抗B细胞抗体（抗HLA-D/DRAb），则可以妊娠。
4．抗配偶HLA抗体检测 检测女方体内有无抗配偶HLA抗体存在是一种简单而可靠的决定是否输配偶淋巴细胞的指标，如果为阴性，则可采用此疗法，治疗后该抗体阳性则今后妊娠后果良好。也有学者认为，抗配偶HLA抗体出现仅说明输淋巴细胞后产生了不稳定的免疫反应，并不能保证妊娠正常进展。
5．免疫负荷试验 以非特异免疫活性剂（OK-432）作皮内注射，观察NK细胞的活性变化。负荷后NK细胞活性上升＞10％表示免疫成功。
6．T细胞亚群及NK细胞活性的测定。
7．其他 孕早期APA下降预示妊娠结局佳。
（八）免疫治疗副作用和并发症
免疫治疗有促进母亲对胎儿的免疫反应增强之可能。免疫治疗胎儿宫内发育迟缓的发生率为10％，出生婴儿的畸形率高于对照组，但与群体发病率相似。另外，免疫治疗有输入病毒造成感染及恶化母体潜在的自身免疫疾病的危险。
五、感染的治疗
支原体、衣原体及弓形虫感染可用强力霉素、青霉素及红霉素等治疗，如强力霉素100mg，每日2次，连用2周，对衣原体及支原体感染的有效率分别为100％和87．6％，混合感染的有效率为61．3％。妊娠期间感染宜用红霉素或青霉素治疗，因其对胚胎无不良影响。强力霉素属四环素族抗生素，对胚胎有不良影响，不宜应用。
六、期待疗法
即不作任何治疗，只观察病情变化，希望自然妊娠并获得足月活产婴儿。理论依据为ERSA自然恢复率高达60％。但对大多数ERSA以采取积极的治疗措施为佳。
同济大学附属上海市第一妇婴保健院生殖医学中心
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