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内分泌失调性不孕

 


第一节  排卵障碍

女性生殖系统最显著的生理特征之一就是其周期性变化。下丘脑-垂体-卵巢之间的相互调节、相互制约是生殖内分泌的核心,称之为下丘脑-垂体-卵巢轴(HPOA)。此外,女性生殖功能还受神经中枢及其他内分泌腺功能活动的影响,尤其是卵巢的旁/自分泌活动在卵巢局部发挥“微调节作用”。这种复杂的生理调节的最终目的是通过卵巢来实现其两大功能,即卵细胞的发生、卵泡的成熟和排卵及伴随这一过程的甾体激素的生成。排卵是卵细胞从卵泡逸出的过程,它是整个生殖过程的关键环节。正常的排卵不仅为人类生殖提供了物质基础——卵子及完成生殖过程的内分泌环境,而且也反映了HPOA功能的健全和完善。若上述调节过程的任何一个环节的功能失调或器质性病变,都可造成暂时或长期的排卵障碍,称为无排卵。排卵障碍是女性不孕症的主要原因之一,约占25-30%。它常在不孕的同时伴发一系列临床症状,如月经失调、闭经、多毛症及肥胖等,且为子宫内膜及乳腺肿瘤的高危因素。排卵是一个极其复杂的生理过程,多年来科学家们对此开展了大量从基础到临床的研究,特别是近10年来取得显著的进展,基础理论的研究又促进了临床的应用。

一、正常排卵及其周期性内分泌特点

如上所述,卵子的发生和成熟,卵泡的发育相排卵及激素生成是生殖过程的两个主要方面,前者指卵细胞的生命周期,后者指卵巢的功能单位——卵泡的形态学变化,而激素的分泌则反应其变化过程中的功能表现。以上各过程组成人类完整的生殖过程。

(一)卵细胞的发生及其生命周期

卵细胞的发生源于胚胎早期,经过有丝分裂,女性一生中的全部卵细胞都在胎儿期增殖完成,其中最显著的特点是经过两次漫长的成熟分裂过程,完成其形态学及染色体的变化过程。

(二)卵泡的发育、成熟

一个卵细胞及其周围的颗粒细胞组成一个卵泡。胚胎阶段卵泡在生殖腺内形成,新生儿出生时卵巢中约有10-50万个始基卵泡。依据卵泡的发育过程及形态和功能特征,将其分为几个阶段:始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡和成熟卵泡。

1.始基卵泡   又称原始卵泡,是由卵母细胞及其周围包绕的一层扁平的颗粒细胞和基膜组成。始基卵泡是贮备的卵泡,由其发育成为次级卵泡及成熟卵泡。妇女一生中,始基卵泡连续不断地成批发育,一直到绝经期,是一种不依赖促性腺激素影响的自发过程,在所有年龄段,甚至在青春期前或妊娠期也不间断,但是,99%以上的始基卵泡都在开始发育后不久即相继退化,称卵泡闭锁。每一个周期约有20个始基卵泡发育,但通常只有一个发育成熟排卵,随着年龄增长,卵泡发育数日益减少,这与剩余的卵泡数成比例。至于哪些卵泡首先发育,其启动机制如何,目前尚不清楚。现已证实,始基卵泡生长的最早变化是卵细胞中DNA和蛋白质合成迅速增加及卵膜和卵浆的超微结构的变化。这些代谢变化导致卵细胞的明显增大。卵细胞的充分生长、超微结构的完全分化并具有成熟分裂的生理活性等都是在卵泡发育的极早期完成的。

2.初级卵泡又称窦前卵泡。随着卵泡发育,当初级卵母细胞直径增加到原来的2倍时,在卵母细胞与卵泡细胞间形成一种凝胶状的中,性糖蛋白厚膜,即透明带。此时,初级卵泡继续增大,并出现卵泡生长发育所必备的五种重要的结构和功能改变,即FSHE2T三种激素的特异性受体生成、缝隙连接和卵泡膜的形成。

3.次级卵泡随着初级卵泡的发育,颗粒细胞层增多,卵泡液和卵泡膜的形成,ZP功能发达,形成次级卵泡。此时,卵泡液中含有许多物质,如FSH、少许LH、制卵泡素、前列腺素、粘多糖、白蛋白及球蛋白、高浓度的性激素、性分泌素等。其中FSH诱发颗粒细胞芳香化酶的产生并刺激其活化,还可诱发LH受体产生,并使之对LH敏感性增加。另外,FSH还能在颗粒细胞膜上诱导PRL受体及PG受体形成。随着次级卵泡的成熟,PRL受体数目减少,卵泡液中PRL降低,在排卵前最低。PRL可通过抑制FSH诱导的芳香化作用而阻断FSH的功能,故高PRL血症患者卵巢中大卵泡数量减少,伴随性激素合成减少。

4.成熟卵泡又称格拉夫卵泡,是已发育到最后阶段的卵泡,也称排卵前卵泡,其直径可达15-20mm,突出于卵巢表面。此时,卵泡芳香化酶活性进一步增强,E2分泌达高峰,并可对下丘脑-垂体的周期中枢产生正反馈效应,使Gn释放剧增,形成排卵前LH峰,而促发排卵。

(三)卵泡发育的机制

关于卵泡生长、发育及成熟的机制目前未完全阐明,但一般均认为卵泡成熟共经历了募集、选择和优势化三个过程。一个卵泡从开始生长到最终成熟需要约85天,也有作者将其分为8个阶段。

1.募集  当卵泡对Gn敏感后,其生长和发育依赖于Gn,但每个卵泡对FSH刺激的反应性取决于其阈值的高低。只有在上个周期的黄体功能退化时,血清性激素降低导致Gn水平上升这个很短的时间内,那些能够对当时的FSH水平作出反应的卵泡便开始生长和发育。这种一个卵泡离开静止的卵泡池,开始它的具有明显的特征性生长和发育的轨道过程称为卵泡的募集。募集过程相当于周期1-4天。其机制可能与卵泡的FSH受体数量或局部微环境的状态等因素有关。募集对排卵是必要的,但募集发生以后并不一定有排卵发生。另外,抑制素或卵巢的旁/自分泌激素也可能参与了这一过程。

2.选择  选择是指在被募集的卵泡簇中,有一个卵泡获得定向地发育为优势卵泡并具有排卵的能力的过程,约在周期的5-7天。选择是募集过程的终点,被选择的卵泡通过其它卵泡的闭锁而最后筛选出来。值得注意的是,在黄体晚期最大的卵泡并不一定是将被选择的卵泡,比较一致的解释是,卵泡芳香化雄激素的能力和走向排卵的卵泡具有较高的颗粒细胞有丝分裂指数,也可能与各个卵泡的FSH阈值与FSH水平之间的微妙关系有关。

3.优势化  卵泡介于优势卵泡的选择和排卵之间的发育阶段称优势化过程。此时,卵泡增大,颗粒细胞继续增殖,其LHFSH受体更丰富,芳香化酶含量及活性更高,颗粒细胞分泌E2增多,而且不仅在形态上,也在功能上,其优势作用可能通过内分泌或旁/自分泌的方式,产生一种对其它卵泡发育不利的环境,抑制未被选择卵泡的发育,其中包括抑制素的产生,使FSH下降。另一方面,优势化过程还通过分泌E2发挥对其它器官的作用,使各种生物过程同步化或协调化,为排卵、受精及胚胎的种植作准备。

(四)排卵

1LH峰与卵细胞的成熟  现已明确,排卵前卵泡持续分泌高浓度的E2,并在一定量P的协同作用下触发LH峰,LH峰的出现是即将排卵的最可靠指标。排卵约在LH峰值后10h-12h,血E2峰值后24h-36h发生。排卵前LH峰不但导致卵泡结构和功能的微妙改变,更重要的是它可通过颗粒细胞触发卵细胞恢复成熟分裂。卵细胞成熟分裂恢复的第一个明显标志是核膜的溶解或生殖泡的碎裂,而第一极体的排出和第二次成熟分裂纺锤体的形成则标志这一过程的完成。这一过程的机制目前尚未完全阐明,卵泡细胞和卵细胞间的相互作用及某些因子可能与此有关,这些因子包括GncAMP及有关的酶系统、蛋白激酶C、生长因子、嘌呤酸等等。一种假设是:细胞内cAMP水平的变化引起cAMP依赖蛋白酶活性的改变及随后一种尚不明确的控制成熟分裂的磷酸化蛋白的去磷酸化,然后导致成熟分裂的恢复。另外,颗粒细胞可能合成和分泌一种抑制因子-卵细胞成熟抑制因子,使卵细胞的成熟分裂处于暂停状态,排卵前LH峰可以阻断OMI的作用,重新恢复成熟。

2.排卵的机制  排卵是卵细胞及其附属物从卵泡逸出的过程。排卵过程本身是短暂的,但其发生机制非常复杂。目前尚不明确其具体过程,但均倾向于认为排卵是一个在垂体Gn及卵巢旁/自分泌调控下,由多种因素参与的综合复杂过程,可能与以下几种因素有关

1)卵泡壁血管的变化:排卵前卵泡周围血管扩张,血管通透性增加,卵泡壁水肿,卵泡顶端变薄弱,PG、组胺(histammne)等可能与此有关。

2)卵泡壁蛋白分解:LH峰导致卵泡液和颗粒细胞的纤维蛋白溶酶原含量升高,使卵泡内的纤维蛋白溶酶和其它丝氨酸酶相应增高,后者使卵泡壁变薄弱或者导致胶原酶的激活。

3)其它中介因子:PG诱导卵泡壁血管的变化,参与卵泡的破裂过程,它还能刺激卵泡壁平滑肌收缩,并能激活蛋白溶解酶等;组胺和缓激肽也与排卵过程有关;卵泡液中肿瘤坏死因子可刺激PG合成,可能参与排卵过程。

4)粘液化作用:在围绕卵细胞的放射冠中透明质酸酶的积累,可以分散卵丘并使卵丘复合体从颗粒细胞膜分离,有利于卵的排出。

5)卵巢平滑肌的作用:人卵泡壁的平滑肌可维持卵泡的一定张力,其收缩可导致卵泡的破裂、卵细胞排出和排卵后卵泡的塌陷。

(五)卵巢的内分泌功能

卵巢既是卵子发生的处所,也是重要的内分泌器官,它具有内分泌和旁/自分泌等各种作用方式。

1.卵巢甾体激素  卵巢分泌的甾体激素,主要包括雌激素、孕激素和雄激素。在这些激素的分泌功能中,卵泡的作用相当重要,它参与了卵巢内分泌和旁/自分泌活动,参与HPOA的功能及卵巢局部微环境的调控。

2.卵巢的多肽激素  目前已确认卵巢的多肽激素在其分泌功能中起重要的调控作用,可通过内分泌方式影响HPOA的功能和通过旁/自分泌方式发挥对卵巢的局部调节作用。

1)抑制素:分子量为31000-32000,由α和β亚单位构成。主要来源于卵巢颗粒细胞,而胎盘、垂体、肾上腺、肾、骨髓和脑组织均有其亚单位的mRNA的表达。其最明显的生理作用之一是抑制垂体FSH的释放。体外实验证实,抑制素可抑制GnRH刺激的FSHLH的释放,但在体内仅能特异性地影响FSH。最近研究表明,抑制素也发挥卵巢局部的作用:可阻抑鼠卵的生殖泡的破裂,并可影响鼠卵子的生成。因此,抑制素通过对Gn分泌的长反馈作用和生殖腺局部的旁/自分泌作用来调节生育过程。

2)激活素:由抑制素的β亚单位的二聚体构成,可促进垂体Gn的分泌或加强FSH诱导颗粒细胞的LH受体形成。

3)制卵泡素:是FSH诱导的来自颗粒细胞的多肽,其作用方式类似抑制素,可抑制垂体FSH释放而不影响LH的分泌。是调节FSH水平的重要因素之一,可间接影响卵泡的发育并参与排卵过程。

4)其它:包括松弛素和苗勒抑制物等,与分化过程和性腺发育有关。

3.卵巢的生长因子

1)胰岛素样生长因子系统:目前,大量资料表明卵巢同时是产生IGF-1、接受和发挥IGFs作用的器官,也是通过卵巢局部旁/自分泌发挥作用,主要作用为对Gn效应的放大功能,如加强Gn在促进卵泡发育中的作用;整合颗粒细胞和卵泡膜细胞在卵泡发育中的作用以及影响优势卵泡的选择过程。其机制可能是IGF-1刺激颗粒细胞及卵泡膜细胞的DNA合成,性激素生成,芳香化酶活化,LH受体的生成及抑制素的分泌等。IGF结合蛋白使游离IGFs减少,从而降低其作乱可能与卵泡的闭锁密切相关。

2)上皮生长因子:为53个氨基酸的多肽,颗粒细胞有产生EGF的能力,FSH可使EGF受体数目增加,目前认为EGF调节颗粒细胞的增殖和分化,参与卵泡的发生和成熟。

3)成纤维生长因子:FGF可诱导细胞黄素化及营养黄体细胞,可刺激黄体细胞、颗粒细胞、血管内皮细胞增生,抑制FSH分泌,调节LH受体及卵泡的闭锁。

4)转移生长因子的:颗粒细胞和卵泡膜细胞是TGF-β1产生和发挥作用的地方,TGF-β1可加强由FSH诱导的E2的分泌过程并强化颗粒细胞中芳香化酶活性。

 二、排卵障碍的发病机制

排卵障碍是常见的内分泌疾病,在不孕症中发病率可达25-30%。其临床表现多种多样,如月经失调(月经过少、稀发和闭经)、多毛、肥胖、不孕等。由于长期无排卵,子宫内膜过度增生而无周期性孕激素的对抗作用,因而尚具有发展为子宫内膜癌或乳腺癌的高度危险性。

如前所述,正常的排卵有赖于完整的HPOA的调节功能及卵巢的旁/自分泌功能。引起排卵障碍的原因有以下三个方面:即下丘脑-垂体轴功能失调、反馈机制异常及卵巢局部因素。

(一)下丘脑-垂体轴功能异常

下丘脑及垂体是女性生殖内分泌调节轴的关键环节,它既受中枢神经系统的控制,释放GnRHGn来调控卵巢及其它脏器的功能,又受卵巢及其它内分泌腺所分泌的激素的反馈调节作用。若下丘脑或垂体发生器质性病变或功能障碍,即可影响正常排卵。垂体腺瘤所引起的垂体PRL分泌异常,从而导致排卵障碍及月经失调就是一个典型例子。正常情况下,垂体前叶对卵巢性激素刺激的反应,有赖于下丘脑GnRH的脉冲式释放,此种脉冲式释放具有严格的脉冲频率,否则,就会引起垂体分泌和释放Gn的功能障碍。青春期妇女初潮后有一段时间由于下丘脑-垂体调节功能尚未发育完善,而出现无排卵月经,当下丘脑建立起完善的GnRH脉冲释放机制后,则为正常排卵及规则月经。下丘脑-垂体功能异常程度与临床表现有关。环境、精神等因素,如过度抑郁和悲伤、神经性厌食、严重消瘦等均可通过对大脑皮质的影响而使GnRH释放失常。目前,对中枢性无排卵所有疾病中,了解最多的就是高催乳素血症,其发病随血PRL水平增高,逐渐由正常排卵发展为黄体功能不全及无排卵,下丘脑释放GnRH完全抑制后导致闭经。

与排卵正常妇女比较,无排卵者月经中期的GnRHLH的释放脉冲频率较快且幅度更大,与中枢神经系统内阿片样物质的作用被抑制有关。实际上,此时GnRH的脉冲释放能力的增强是由于下丘脑阿片样抑制作用的降低所致;后者归因于长期缺乏P作用的结果。

(二)反馈机制异常

月经周期的异常,可由HPOA调节系统功能障碍或外界因素的干扰所致。体内血E2水平的升高和降低必须与卵巢的形态学变化过程同步,才能保证HPOA的正常反馈作用。异常的反馈信号,可导致反馈调节不正常而引起无排卵及月经紊乱。

1.缺乏FSH的刺激作用  在月经周期的极早阶段,由于黄体功能的完全退化,血中E2水平达最低点,解除了岛对垂体的负反馈抑制,垂体开始分泌FSH,若此时仍有E2持续性分泌,即将干扰FSH的正常分泌,卵泡因缺乏FSH的刺激作用不能生长及发育成熟,而致无排卵及闭经。血E2水平的降低又与E2的分泌功能下降、适宜的血E2清除和代谢过程以及有效地控制来自卵巢外的E2水平有关。

2E2的持续分泌  体内E2的无周期性持续性分泌,可致无排卵及闭经。妊娠时性激素分泌持续较高水平所引起的无排卵和生理性闭经是典型例证。卵巢或肾上腺肿瘤引起的高血E2水平也伴有无排卵,因此对高E2水平的无排卵者,不要忽略了上述肿瘤存在的可能性。

3E2清除及代谢异常  甲状腺功能亢进或过低均可通过干扰血E2的清除率与代谢而引起持续性无排卵。因为甲状腺功能的异常不仅可引起取代谢清除率的改变,而且也可改变外周血循环中各种甾体激素之间的转化率,使其比例失调。另外,甲状腺功能低下还与PRL水平有关。

4.卵巢外E2的产生  卵巢外产生的E2在血液中可达到较高的比例。由肾上腺直接分泌取的量很少,但其分泌的雄烯二酮可通过卵巢外转化为E2,间接影响血中雌激素总量。因此,心理或生理异常均可使肾上腺分泌雄烯二酮增加,从而使血E2呈持续性高水平而缺乏月经周期性变化,终致无排卵及闭经。脂肪组织含有使雄烯二酮转变为E2的各种酶,因此,肥胖妇女的这种转化作用强,此为肥胖容易导致排卵障碍的原因之一。

5.缺乏触发LH峰的E2水平  排卵前的E2峰通过对下丘脑-垂体轴的工反馈刺激而触发LH峰,从而导致排卵。若卵巢分泌E2不足,不能形成排卵前的高峰,则不能引起E2对下丘脑-垂体的正反馈效应,而致无排卵。更年期妇女,由于其卵巢内残存的老化卵泡对FSH敏感性降低,引起卵泡发育不良及E2分泌不足,从而引起无排卵性月经以及最终导致绝经。卵巢分泌E2的功能缺陷可能是由于内在的卵泡质量差或由于卵泡及Gn间相互作用障碍的结果。

(三)卵巢局部因素

卵泡的发育及成熟是一个非常复杂而精细的过程,其中某一个因素的变化均可导致卵泡发育异常及无排卵。卵巢局部的旁/自分泌因子在卵泡发育、成熟及防止优势卵泡闭锁等方面起着重要作用。当血FSH水平较低时,它能通过增加卵泡内FSH受体数量及增强卵泡对FSH的敏感性来加强FSH的作用。另外,这些因子还可促进由FSH诱导的LH受体的生成,使卵泡对LH峰作出反应。在正常排卵过程中,卵巢局部的复杂变化大致可归纳如下:

1.月经5-7天开始选择优势卵泡,第7天开始,外周血E2水平明显上升。

2.优势卵泡分泌E2持续增加,通过负反馈机制,抑制FSH释放。

3.在Gn刺激下卵泡膜细胞产生IGF-1E2及生长激素可促进此过程。

4IGF-1可刺激颗粒细胞增生,增强芳香化酶活性及孕酮合成。

5FSH可抑制IGF结合蛋白的合成,促进IGF的作用,还可刺激颗粒细胞产生抑制素和激活素。

6.激活素反过来又可兴奋FSH受体表达和芳香化作用,并诱导LH受体生成和抑制素及激活素的分泌。

7.抑制素可增强LH刺激卵泡膜细胞合成雄激素,并为颗粒细胞内芳香化作用提供底物。

8.卵泡抑素和抑制素可直接抑制垂体FSH分泌。

9.月经中期FSH水平下降,血岛水平升高通过正反馈作用触发LH,并促进LH的生物活性。LH水平升高后可刺激卵泡膜细胞分泌雄激素。

 三、排卵障碍的病因学

凡干扰HPOA的某一个环节,引起其功能性障碍或器质性损害的疾病均可引起无排卵。由于造成无排卵的病因相当复杂,其临床表现不一,除下丘脑、垂体、卵巢直接与其有关外,甲状腺、肾上腺等脏器的功能状态也参与了无排卵的发病。

(一)下丘脑性无排卵

1.器质性因素所致的功能衰竭

1Frohlich综合征:由颅咽管肿瘤压迫所致,占颅内肿瘤的3%。主要症状为视力障碍合并垂体功能低下,如性腺发育不良、闭经、肥胖等,Gn、甾体激素、甲状腺素及肾上腺素均分泌不足。另外,有时伴有偏盲、头痛等颅内肿瘤压迫症状。

2Kallman综合征:由于下丘脑神经核先天发育不良,临床表现除性腺发育不良外,尚有嗅觉缺如等症状。

3Laurence-Moon Biedl综合征:为染色体畸变所致,表现为卵巢不发育,智力低下,肥胖等,还可伴有肢体畸形。

4)外伤、颅内严重感染等因素也可引起下丘脑功能障碍。

2.功能性因素

1)精神疾病或过度紧张:严重精神疾患或过度恐惧、忧郁等均可引起下丘脑GnRH脉冲式分泌功能障碍,导致垂体分泌Gn异常,FSHLH平衡失调,LH峰消失,表现为继发性闭经及无排卵等。其机制可能是应激状态下,下丘脑功能抑制性调节神经介质β-内啡肽和多巴胺分泌增多、活性增高,或由于HPUA功能异常引起高皮质醇血症等。

2)体重过轻或过重:女性过度消瘦或过度肥胖均可引起下丘脑功能紊乱而引起无排卵。体重减轻10-15%或身体脂肪消耗1/3,可引起无排卵及闭经。若禁食2周,即可抑制下丘脑GnRH的分泌,体重低于标准体重的85%时,下丘脑功能紊乱而致无排卵性不孕可增加47倍。反之,当体重达到标准体重的120%,无排卵性不孕也明显增加,待体重下降15%后,月经可自行恢复,并有77%可受孕。

3)剧烈运动:剧烈运动(如芭蕾舞演员,马拉松运动员等)可干扰下丘脑GnRH的脉冲式分泌,引起下丘脑-垂体-肾上腺功能增强,使血中β-内啡肽、皮质醇、雄激素、儿茶酚胺、GHPRLLH增高,而GnRH降低,HPOA功能抑制,导致可逆性排卵障碍及闭经,剧烈运动停止即可恢复;运动还可引起体重降低、耗氧量增加和脂肪/肌肉比值降低,使血中儿茶酚胺增加,降低垂体对GnRH的敏感性。

4)神经性厌食:多见于25岁以下的年轻女性,其进食中枢抑制,自我强迫性厌食或拒食等,体重下降可达25%以上。因下丘脑功能受抑制可导致闭经,伴畏寒、低血压、便秘等,还可伴有甲状腺功能低下等症状。

5)药物性因素:长期服用氯丙嗪、避孕药等药物,可抑制下丘脑分泌GnRH,引起无排卵、月经紊乱及闭经,并可伴有血清PRL升高等,停药后可自行恢复。

(二)垂体功能障碍引起无排卵

因肿瘤压迫、手术或放射治疗引起垂体组织破坏,或由于炎症、血管梗塞所致组织坏死等,均可引起垂体器质性损害及功能障碍。

1.垂体肿瘤  主要为垂体前叶腺瘤,约占颅内肿瘤7-10%,若包括尸检时发现的微腺瘤(直径<10mm),发生率可达225%。组织学上主要为无功能性腺瘤及催乳素腺瘤。当肿瘤增大时可因压迫、侵蚀及破坏,导致垂体前叶分泌功能障碍,如Gn分泌减少,引起无排卵及继发闭经,第二性征减退,生殖器官萎缩等。除此之外,部分患者可有头痛、视力障碍等压迫症状。若为PRL腺瘤,则表现为血PRL升高、闭经、溢乳等。

2.垂体损伤  由于缺血、炎症、放射线及手术等破坏了垂体前叶的功能,常见的为席汉综合征。由于产后大出血合并休克时导致垂体前叶组织缺血性坏死,垂体后叶因有动脉直接供血,不依靠门脉血管,所以一般不受累及:妊娠期垂体增生肥大,需氧量大,对缺氧特别敏感;分娩后垂体迅速复旧,血供减少,若此时发生循环衰竭,垂体血供急剧减少,易发生缺血性坏死;失血性休克时,交感神经反射性兴奋引起动脉痉挛甚至闭塞,使垂体门脉血液供应显著减少,垂体发生缺血性坏死。垂体前叶组织破坏程度直接影响垂体功能及临床表现,破坏50%以上则开始出现临床症状,75%时症状明显,破坏95%时则垂体前叶功能完全衰竭。本征的表现主要为因Gn分泌不足及无排卵所致闭经、性欲及性征消退、生殖器萎缩等。另外,还可出现PRLTSHGHACTH分泌不足所致的症候群。

3.空蝶鞍综合征1951Busch首次报道本征。它是由于蝶鞍隔先天性发育不良,或继发于垂体手术或放疗后引起的隔孔过大,使蛛网膜下腔部分随隔孔进入蝶鞍,其内充满脑积液。由于脑积液的压力作用,压迫垂体及蝶鞍,造成垂体前叶功能低下及蝶鞍扩大等症状。该征占尸检中5%,其中85%为妇女,且多为肥胖妇女。另外,在患有闭经或溢乳症妇女中的发病率高达4-16%。由于此正常与溢乳症及高PRL血症同时存在,有人推测它可能就是垂体腺瘤发生梗死后的表现。其主要临床表现为闭经,常伴头痛、视力障碍等,部分患者可出现GnTSH功能低下症候群。

(三)卵巢性无排卵

1.先天性卵巢发育异常  包括性腺发育不全,嵌合型性腺发育不全及单纯性性腺发育不全等,常伴有染色体异常,卵巢多为幼稚型,或仅有一痕迹,卵巢皮质内无卵泡存在,多表现为原发性闭经,并伴有其它遗传性疾病典型征象。

2.卵巢对Gn不敏感综合征病因不明,其特点为卵巢内有卵泡存在,Gn水平升高,可能与自身免疫有关。也有人认为可能与卵泡上缺乏Gn受体或受体后信号缺陷有关。即使用高剂量外源性Gn刺激,卵泡仍不能发育。

3.卵巢早衰是指40岁以前自然绝经者,占所有妇女的1%,但原发性闭经妇女中POF发生率达10-28%。病因尚不明确,可能与自身免疫、病毒感染有关,部分患者可有染色体异常,其血FSH40IU/L,卵巢萎缩,缺乏卵泡。此类患者很难经药物诱发排卵治疗,仅可通过药物替代疗法以维持月经来潮及延缓性征衰退。但是,在雌激素替代疗法基础上,通过移植赠卵体外受精胚胎可获得妊娠。

4.多囊卵巢综合征

5.未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)是指卵泡发育未成熟或成熟后,卵泡未破裂而颗粒细胞即发生黄素化。临床上多种监测排卵方法均为有排卵结果,仅通过连续B超监测及腹腔镜检查看不到排卵的特征即可诊断。LUFS发病机制尚不清楚,可能与卵泡内PG合成酶及其它酶类缺乏有关。正常妇女有5-7%的周期可出现LUFS,在不孕妇女中则高达30%。

(四)其它内分泌腺的影响

1.甲状腺功能异常   甲状腺功能异常时,导致T3T4分泌异常,反馈性干扰TRH-TSH的正常分泌平衡,进而干扰垂体Gn释放及Gn-PRL平衡,并降低卵巢对Gn的敏感性,抑制排卵及性激素合成。部分患者可出现血清睾酮水平升高及腺外雌激素合成增多,并可出现高PRL血症。此类患者除无排卵及闭经外,并有甲状腺功能异常的表现,少数患者受孕后,也容易发生流产及死胎。

2.肾上腺功能异常  肾上腺受垂体分泌ACTH调控分泌糖皮质激素。若肾上腺功能失常,一方面可通过反馈机制引起ACTH分泌异常,干扰垂体Gn分泌,同时还可使糖皮质激素及雄激素分泌异常,从而抑制Gn的分泌功能导致无排卵。临床上主要表现为雄激素水平过高所致的男性化及无排卵,并可出现电解质代谢紊乱。

 四、排卵障碍的临床诊断

(一)排卵的诊断

临床上预测排卵是诊断排卵障碍的重要手段,通常需经过几个周期的连续观察方能较准确地判断有无排卵。月经状态对排卵的监测有重要意义,95%的月经周期规则,伴有经前期症状及痛经的妇女有排卵。目前,临床上只能通过一些方法间接诊断排卵,直接证据只有发生妊娠或在输卵管内找到卵子来证实。常用的诊断排卵的方法如下:

1.基础体温 BBT)是一种较常用的无损伤性监测方法。BBT是测量机体静息状态下的体温,要求经6小时以上的充足睡眠,醒后未做任何活动之前测量。正常妇女排卵后血P4ng/ml,其降解产物刺激下丘脑的体温调节中枢,使BBT上升,黄体期的体温较卵泡期高03-05℃,称双相型体温。一般在体温上升前有一明显的下降称为最低点,可能是由于排卵前血E2峰抑制体温调节中枢之故。一般认为双相型BBT为有排卵周期,单相体温为无排卵周期。但是,通过血P测定及连续B超监测发现,血P4ng/ml证实有排卵者,双相型BBT只占80-90%,还有10-20%呈单相型。反之,部分BBT双相者,B超下并未证实有排卵,如LUFS等。另外还发现,BBT最低点在LH峰当天者占30%,在LH峰前后各一天者占783%,在LH峰前后2天者达100%,所以最低点可作为LH峰的终点。由此看出,双相型BBT不能预测排卵时间,而是提示体温上升前2-3天有过排卵。测量BBT受睡眠情况、服药、饮食、疾病等因素的干扰,故单用BBT不能准确地判断排卵情况,而需与其它方法联合应用,综合判断。在不孕症的诊治中,在指导不孕症检查的具体时间、指导用药及性交等方面具有重要参考价值。

2.宫颈粘液检查  在有排卵周期中,宫颈粘液受血E2P影响,其物理及化学特性呈周期性变化,常用以预测排卵。

1)粘液量:宫颈粘液量随E2升高而增加,在排卵前1-2天或当日可达04-15ml,是卵泡晚期的4-6倍。

2)性状:接近排卵前,宫颈粘液内氯化钠及水分增多,变稀薄,透明。

3)拉丝试验:排卵期拉丝度可达10cm或以上。

4)羊齿状结晶:宫颈粘液结晶随雌激素水平而变化,一般分四型。1型:典型结晶,分支细而长,主杆粗而硬;2型:较典型结晶,分支较少而短;3型:非典型结晶,树枝形象较模糊;4型:主要为椭圆体或棱形物,较白细胞长,透光度大。粘液涂片呈现典型羊齿状结晶,提示即将排卵。

5)宫颈外口扩张松弛。

以上五项典型表现,预示已出现或即将出现LH峰,95%排卵在其前后48h内发生。以上变化的目的是排卵后利于精子穿透及受精过程,因此称为宫颈的生物学转变。另有报道,宫颈粘液中过氧化物酶(CMPx)活性与血E2水平呈负相关,与P呈正相关。CMPx活性在排卵前3天开始显著下降,与血E2第一峰的出现基本一致,预示将要排卵,排卵后1CMPx开始上升。利用此原理,有人用检测宫颈粘液中CMPx浓度来诊断排卵,目前应用尚不普遍。用Insler宫颈评分法来预测排卵,宫颈评分与卵泡的发育及血E2水平呈正相关,达10-12分时,预示排卵即将发生。

宫颈粘液评分的临床意义:0-3:功能不全;4-7-功能不良;8-10;功能良好;10-12:功能优秀。

3.血E2测定  运用放射免疫方法动态测定血E2水平,直接监测卵泡发育及其功能状态,推测有无排卵,具有较高的准确性。此方法设备复杂,昂贵,为国外各生殖中心常用的方法,目前国内尚不能常规应用。在自然周期中,卵泡早期血E21-5pg/ml,排卵前3天开始明显升高,可达200pg/ml,前2天为300pg/ml,至LH峰前24h达≥400pg/ml,称E2峰值。血E2峰值后24-48h排卵,与B超的符合率达80%以上。

4.血LH测定  通常于月经周期第8天开始每日抽血放免测定血LH水平。在有排卵周期中,卵泡早期血LH水平较低,约2-30IU/L,卵泡晚期达20-40IU/L,排卵前达高峰40-200IU/L,称LH峰值。LH峰值与排卵日一致者占424%,次日排卵者占546%。即约97%的排卵发生在血LH峰值后的24h以内,因此是一种可靠的诊断方法。但由于需要多次采血、昂贵且不能及时得到结果指导应用等缺点,国内尚未常规应用。尿LH峰一般较血LH峰晚3-6小时,约1/3超过6-12小时,国内多采用测定尿LH值来间接推测血LH水平,并与血LH测定结果相似。本院在腹腔镜GIFTT技术中,于月经第9天开始,每日3次,通过酶联免疫方法动态测定尿LH水平,以监测尿LH峰,间接推测血LH峰及预测排卵。结果显示,尿LH水平达20IU/L,提示为尿LH峰起点,≥40IU/L即为峰值。此方法为半定量性质,操作简单,经济,无损伤,且便于患者自我监测。国外文献也有类似报道。

5.血P测定  卵泡期的颗粒细胞、卵泡膜细胞及间质细胞均能合成P,但其量甚微,卵泡期血P平均值为096016nmol/L,一般均之10nmol/L2ng/ml),排卵前出现LH峰时,由于颗粒细胞开始黄素化,P分泌量开始增加,于黄体功能成熟时达高峰,可达32nmol/L1Ong/ml)或更高。临床上常于黄体中期抽血测定P水平来推测有无排卵,一般若P4ng/ml提示有排卵,因血P水平的变化与Gn的脉冲式分泌有关,所以不能完全依据一次血P值来确定有无排卵或是否存在黄体功能不全,如LUFS患者黄体中期血P水平可达10ng/ml或更高,故应于排卵前开始连续5天左右监测血P变化,并结合其它指标来综合判断。

6B超监测  1972年,Kratochvil首次报道用超声波来检查卵泡,随后发现B超在卵泡监测中更具优越性。80年代中期阴道探头B超的应用,使卵泡监测更直观清晰,精确。B超为无损伤性,且对生殖细胞无害,故可以连续动态地观察卵泡的发育。阴道B超可检测出5mm直径的卵泡。自然排卵周期第5-7天可检测出一组小卵泡,8-12天发展为优势卵泡,直径可达10mm或更大,通常只有1个,此后优势卵泡以每日2-3mm速度增大,发育为成熟卵泡。成熟卵泡的典型超声特征为:①卵泡直径>17-18mm;②卵泡液增多,卵泡位于卵巢边缘,边界清晰,透亮度好;③80%成熟卵泡可见卵丘结构;④卵泡周围出现透声环。

排卵的超声特征为:①80%表现为卵泡消失;②数小时内卵泡可明显变小,卵泡壁塌陷,形态不规则,壁厚;③卵泡内出现密度较高光点,边缘不连续或呈锯齿状,提示血体,如继续监测可见黄体影像,光点致密,边缘厚实;④20%排卵可出现陶氏腔积液。

在监测卵泡发育的同时,尚可监测子宫内膜的发育,间接判断体内血E2水平及其生物活性,协助预测排卵。排卵前子宫内膜厚度可达10mm或以上。

B超监测排卵是唯一从体外直接观察卵泡的形态变化来诊断排卵的方法,除了具有上述优点外,经动物试验,小白鼠直接暴露在3MHz下连续15天时才有部分早产发生,临床上所用超声波为3-5MHz,且照射时间仅数分钟,距离有害剂量相差甚远。人类助孕技术普遍应用B超监测卵泡发育及取卵,实践结果证实对胚胎无影响,故已成为当前普遍采用的诊断排卵方法。

     7.子宫内膜活检  通过子宫内膜活检来判断卵巢功能,并能诊断子宫内膜病变。一般于预期月经来潮前1-3天及月经来潮后6-24h内进行,如需作子宫内膜组织检查,则以6h内为宜。分泌期子宫内膜提示有排卵,增生期子宫内膜示无排卵,若内膜分泌期改变较正常落后2-3天以上,为黄体功能不全。经前内膜活检可能引起早期流产,发生率约为6-10%,与自然流产率10%相近。传统方法于月经来潮12-24小时内诊刮具有如下缺点:①患者及医师手术时间预测及安排不方便;②由于子宫内膜破碎、剥脱,使获取组织困难,且易误诊;③既使在预计月经来潮开始少许阴道流血时仍不能排除妊娠可能。因此,对不孕妇女,诊断性刮宫的时间应特别小心,切勿因诊刮而造成人工流产。在无确切把握时,仍以月经来潮后6-24h内为宜。

8.其它方法  较传统的方法还有阴道脱落细胞检查,通过阴道鳞状上皮细胞对E2P的反应及其周期性变化,来推测有无排卵,由于其操作繁琐,准确性较差,目前临床上多不采用此法来监测排卵。另外,有报道通过阴道或唾液电阻来预测排卵,其原理为利用阴道宫颈粘液或唾液内离子含量随血E2P的变化而周期性改变,从而引起其电阻的相应变化,临床上尚未推广应用。

综上所述,排卵监测很复杂,各种方法各具优缺点,在准确性方面各有差异,若能联合几种方法来同时监测可获得更高的准确性。本院在GIFT技术中运用连续阴道B超及动态尿LH测定来监测卵泡发育及成熟,并参考BBT及宫颈粘液的变化来预测排卵,指导确定适时注射hCG,获得较好的结果。

(二)内分泌功能试验

排卵障碍的病因复杂,明确病因是临床治疗的先决条件。激素的功能性试验,有助于病因及其病变部位的诊断。

1.内分泌激素测定  有条件的医院应常规检查FSHLHPRLTSHTE2Pcortisol等。若PRL升高(>20ng/ml),则属于高催乳素血症,应进一步检查垂体及甲状腺功能。若PRL正常,则应注意FSHLH水平,若FSHLH值均<5IU/L,提示下丘脑-垂体功能障碍,如Sheehan综合征等;若FSHLH值均高于正常值 (>40-IU/L),则提示为卵巢功能衰竭所致的高Gn,可能有卵巢先天发育不全或卵巢早衰等;若FSHLH值均处于正常范围,应注意LH/FSH比值,当比值≥3时提示有多囊卵巢综合征之可能。还应注意血TSHT3T4水平,以了解甲状腺功能对卵巢功能的影响。若血T水平过高,除考虑PCOS外,还应注意肾上腺功能状态,测定血、尿cortisol17-羟,17-酮类固醇水平或行ACTH试验协助诊断。

2.孕激素试验主要了解闭经患者内源性雌激素功能状态。方法为:每天肌注黄体酮10-20mg,共3-5天,或每日口服安宫黄体酮10mg,共5天,若停药后3-7天出现撤退性出血,则为阳性,提示卵巢能分泌一定量的雌激素,因为无排卵,子宫内膜不能由增生期转变为分泌期。若为阴性,提示体内缺乏雌激素刺激,子宫内膜增生不良,需进一步检查以确定病因在卵巢、垂体或下丘脑。

3.雌激素及人工周期试验  对于孕激素试验阴性患者,可行雄激素试验,口服乙炔雄二醇(EE),每天005mg,或倍美力0625mg,共20天,若停药后3-7天出现撤退性出血,为阳性反应,表明卵巢分泌E2功能低下,其原因可能是卵巢本身也可是垂体或下丘脑功能异常,若为阴性,则提示病因在子宫内膜。单用雌激素不一定引起撤退性出血,可在用药的最后5天加用孕激素,称人工周期试验。

4Gn试验  对孕激素及雌激素试验阳性者,给予外源性GnhMGFSH)。一般于撤退性出血第5天起,每日肌注hMGFSH75-150IU,连续4-5天,根据BBTB超、血E2测定及宫颈粘液改变等来了解卵巢的反应性,若上述方法证实有卵泡发育,则提示疾病在下丘脑或垂体,若卵巢对Gn无反应,则证明病因在卵巢本身。

5.克罗米芬试验于月经或撤退出血第5天开始,每日口服CC100mg,共5天,于服药第35天及停药后第5天分别抽血测定血FSHLH,若停药后FSHLH值较用药前增高3-10倍,则为阳性反应,说明下丘脑调节功能正常,这是由于CC阻断雌激素与下丘脑岛受体结合,解除E2对下丘脑反馈抑制作用,使FSHLH分泌所致。若达不到上述标准,则为阴性反应,提示下丘脑功能失常。

6.垂体兴奋试验  当患者血FSHLH水平均低时,此试验可以区别垂体或下丘脑的病变。于清晨空腹经静脉快速注入LHRH100μg,于注射前和注射后153060120min分别采血测定血LH值,注射后30-60minLH值升至注射前3倍以上,为阳性反应,提示垂体功能良好,反之,即为阴性反应,提示垂体功能障碍。

7.其它  对排卵障碍患者,必要时还可行ACTH兴奋试验、地塞米松抑制试验及TRH兴奋试验等。

五、排卵障碍的治疗

主要有药物诱发排卵、卵巢手术治疗、中药及针灸诱发排卵等。

(一)药物诱发排卵

近几十年来,生殖内分泌学发展迅速,尤以药物诱发排卵的进展最引人注目。本世纪30年代临床上仅应用雌激素和孕激素来诱发排卵,50年代末出现非类固醇类的抗雌激素类药物氯米芬(克罗米芬),60年代提纯hMG70年代开始使用GnRH及溴隐亭;80年代末在临床使用GnRHaGH等,并与其它促排卵药物联合应用来提高诱发排卵成功率。应根据病因、发病机制及患者对药物的反应性来综合判断及合理选择用药。

1.氯米芬(CC

1)结构及理化特性:氯米芬又称氯芪酚胺(克罗米芬),商品名clomidserophene。分子式C26H28C1N0-C6H8O7。于1956年首次人工合成,1960年开始在临床应用,由于其价廉,使用方便、安全、有效,为应用最广泛的促排卵药。其化学结构属于三苯乙烯的衍生物,为非甾体类抗雌激素,与雄激素结构相似。CC具有顺式和反式两种同分异构体,均具有抗雌激素和弱雌激素作用。顺式化合物的抗雌激素作用较反式化合物强5倍,促排卵作用强,反式化合物雌激素活性较顺式化合物强10倍。临床上应用的CC为其消旋混合物枸橼酸盐,每片含50mg,其中38%为活化的反式物。CC易溶于水,易吸收,一次口服63天排出率为83-90%,血浆半衰期48小时,可作用于雌激素的所有靶器官。

2)作用机制:CC具有抗雌激素与微弱雌激素的双重活性,一方面,CC作为抗雌激素可直接作用于下丘脑GnRH神经元,与其胞浆中雌激素受体结合,进入细胞核,其作用可持续数周,CC-细胞核受体复合物消耗了胞浆内雌激素受体,导致受体缺乏,GnRH神经元对循环中的雌激素作用不敏感,通过抑制内源性雌激素对下丘脑的负反馈作用,间接促进GnRH的释放,刺激FSHLH的分泌,兴奋卵巢的活性,促进卵泡的发育。另一方面,CC的弱雌激素活性,可直接作用于垂体和卵巢,提高其敏感性和反应性,并促进卵巢性激素合成酶系统活性,增加性激素的合成和分泌,促进E2的正反馈效应。由于排卵前出现血E2峰,对HPOA起正反馈效应,诱发垂体LH峰而促发排卵。

CC无孕激素、糖皮质激素、雄激素及抗雄激素作用,对肾上腺及甲状腺功能无影响。因此,至今为止,CC仍为临床上首选的诱发排卵药物。

有报道单次使用50mgCC后一个月,仍能在血清中检测出较高水平反式化合物。在IVF过程中使用CC者,于采卵日仍能在血清及卵泡液中检测出CC。体外研究证实,CC的抗雌激素作用能干扰LH受体的生成从而抑制黄体细胞合成PhCG可以逆转这种抑制作用。

3)适应证:使用CC必需有下述两个先决条件:CC只能对已发育的卵泡起刺激作用,因而必须在体内有一定内源性雌激素水平的作用下才能发挥促排卵作用,如有月经周期、孕激素试验阳性者,或血E2100pg/ml等;其二,HPOA有健全的正反馈功能。其适应证主要为:

1)排卵障碍。

2)无排卵性宫血。

3)因下丘脑功能失调、口服避孕药等原因引起的继发性闭经。

4)黄体功能不全。

5)助孕技术中为获得更多的卵细胞,与其它药物联合应用诱发超排卵。

4)使用方法:一般主张于月经周期或撤退性出血第5天开始应用,首量每天50mg,共5天。此方案符合卵泡发育生理学,在月经第5-9天,优势卵泡选择过程中,CC可以增加Gn分泌。若更早使用CC,可能刺激多个卵泡发育成熟,增加多胎妊娠机会。在IVF过程中,为了获得较多的卵细胞,均主张较早使用CC。文献报道,无论从月经第2-5天中的任何一天开始用药,其排卵率、妊娠率及自然流产率均无显著差异。

CC初始剂量以每天50mg为宜,若无效时,按每次50mg方式逐次增加CC用量,每天最大剂量不宜超过250mg。每天50mg100mg治疗5天的妊娠率相似,若每天剂量超过100mg,可明显增加其副作用,但妊娠率并无明显升高。若BBTB超等方法证实有排卵及黄体功能正常,按上述方案治疗3-5个周期。若每天50mgCC未能引起排卵或存在黄体功能不全,则可增加至每天100mg,若高剂量CC治疗3-4个周期仍无排卵,则考虑为CC治疗无效。

CC治疗周期中,排卵前LH峰可能出现于末次CC剂量后的5-10天,应指导患者于末次服药5天后的1周内隔日性交。另外,由于PG在卵细胞排出过程中的重要作用,因此治疗周期应禁用PG抑制剂。

当给予高剂量CC治疗无效时可合并使用hCG,其原理为诱导月经中期排卵前LH峰。一般主张于停用CC5-7天给予hCG10000IU,以促发卵泡最后成熟及排卵,并维持黄体功能。其成功的关键在于确定用hCG的时间,较精确的方法是通过血E2测定,当E2300pg/mlB超下优势卵泡直径>17-18mm24-36h注射hCG,一般于注射后32-36h排卵,可令患者在此期间连续2天性交。

5)治疗效果:排卵率为50-96%,平均80%,妊娠率11-56%,平均40%,每个诱发排卵周期妊娠率可达20-30%,与正常妇女自然周期妊娠率相似。在治疗的头3个周期内妊娠率可达35-65%,以后排卵率虽高但妊娠率下降。CC治疗的排卵率与妊娠率不一致的原因与患者存在其它不孕原因及缺乏持续性治疗有关。通过体外受精试验发现在使用CC过程中,出现卵泡期LH作用过强和LH峰的提前出现以及卵泡局部雄激素水平过高,影响了卵泡发育和卵细胞成熟及质量,从而降低受精能力和干扰着床,并可引起黄体功能不全和LUFS等。在无其它不孕原因患者中,CC治疗6个月的累计妊娠率可达60-75%,约15%患者在高剂量CC150-250mg时可获妊娠。若所有不孕原因均纠正后经6个月治疗仍未妊娠者,其预后较差,具有2种以上不孕原因患者的妊娠率仅78%。

6)并发症及副作用:

1)多胎妊娠率增高:达18-17%,平均5%,多为双胎妊娠,三胎以上者约占05/

2)流产率增高:达101-253%。

3)血管神经运动失调:约10%出现头痛,头昏,燥热及潮红,腹部不适,恶心,乳房不适,脱发及视力改变等。上述副反应与剂量大小有关,故宜从低剂量开始,必要时从每日25mg开始。

4)卵巢过度刺激综合征:单独应用CC一般不会发生,当与hMG联合应用时偶有发生。

5)对宫颈粘液的影响:有15-50%患者排卵前宫颈粘液的羊齿状结晶消失。

6)其它:先天畸形发病率及围产儿存活率与自然妊娠者相近。

7CC治疗失败的补救措施:单独应用CC时,约有20-25%妇女表现有排卵但未能受孕。为此,对于无其它不孕原因,连续正规治疗6个周期仍未妊娠者,可根据病情选择如下方案:

1CC+dexamethason:多毛症及高雄激素血症患者对单纯CC治疗一般无效,可于月经或撤退出血第一天开始,每日睡前服Dexamethason05mg,以抑制ACTH的夜间脉冲式分泌,降低肾上腺的雄激素水平,使卵泡微环境的雄激素水平下降,促进卵泡对Gn的反应性。一旦妊娠应立即停药,开始此方案时,CC应重新从50mg开始,酌情增加剂量。

2CC+雌激素:由于CC的抗雌激素作用,可以影响宫颈粘液性能,干扰精子穿行宫颈,还可影响子宫内膜增生,不利于着床。在治疗周期的第10-16天可加EE005mg/d,或premarine0625mg/d,以纠正上述雌激素作用不足的现象,增加受孕机会。

3)垂体的降调节:较少用,由于血清中LH或雄激素水平过高,可以影响卵细胞成熟、排卵及受精,而且也增加早孕流产率。故采用降调节方法彻底抑制垂体功能,造成HPOA功能处于全面低下状态。于此基础上再用外源性诱发排卵药物,避免内源性不适时LH峰的干扰,可获良好效果。可连续服用避孕药6个月,然后再给予CC。近10年来普遍使用的是GnRHa

4CC+溴隐亭:主要用于高PRL血症引起的无排卵,其机制为溴隐亭抑制PRLLH分泌,改善卵泡发育成熟的微环境所致。对血PRL正常的患者,合并使用溴隐亭的效果尚有争议,有报道认为单用CC无效者加用溴隐亭后可以获得排卵及妊娠。有人认为血PRL水平正常多为白天抽血测定,而忽略了PRL的脉冲式分泌夜间高于白天,故加用溴隐亭治疗可获得较好结果。使用方法为,从月经第一天开始每日服溴隐亭25-5mg,确诊妊娠后立即停药。

2.促性腺激素

1)种类及其理化特性:

1)人绝经促性腺激素(HMG):由绝经后妇女尿中提取。1959年,以色列的Lunenfeld等率先应用于临床诱发排卵并获妊娠足月分娩。80年代国内已开始生产和应用。每支HMGFSHLH75IU

2)纯化促卵泡素:HMG中所含LH对诱发超排卵不利,近年来国外数家制药厂对原HMG进行了纯化,其特点是保证了FSH的含量,而将LH的含量大大降低。商品名metrodinurofollitropin,系从绝经后妇女尿中提取并经纯化处理而获得,每支含FSH75IULH1IU。近年来,通过基因重组工程已获得超纯化FSH,更进一步降低了LH的含量,每支含FSH75IULH0001IU,且不含其它蛋白质,可皮下注射,已开始应用于助孕技术中。另外,虽然FSH对卵泡的募集和发育至关重要,但适量LH对卵泡发育及性激素合成的全过程也是不可缺少的。因此,对LH而言,究竟适量是多少尚无法得知。

3)人绒毛膜促性腺激素(HCG):其化学结构及生物学活性与LH类似,HCGLH均具有α及β两个亚基,其α亚基结构相同,而β亚基结构不同,且具有高度的特异性。HCG在体内第一半衰期为5-6小时,第二半衰期为239小时,故一次注射HCG10000IU可产生相当于自然周期排卵前LH峰值的20倍效能,且作用持久,有助于支持黄体功能。

2)作用机制:HMG含有FSHLH,能启动卵泡的募集、选择、优势化及成熟,并可促进性激素合成,而HCG具有LH的生物活性,一次大剂量用药可促发卵泡成熟及排卵,并可支持黄体功能。在使用HMG诱发卵泡发育成熟后,HCG可促进排卵。

3)适应证:HPOA功能低下或CC治疗无效者,可根据具体情况单用或联合应用不同的Gn制剂。

4)使用方法:

1HMG+HCG:关于HMG用量大小并无严格标准。1979年,Insler等提出刺激卵泡发育的HMG最低有效剂量称为阈值,每个患者的阈值均不相同。也就是说,卵泡对HMG的反应性因人而异,应根据患者对HMG的反应性,在治疗中摸索并调整其剂量。这一论点得到多数作者证实,按照“剂量恒定”治疗模式的妊娠率不高,支持了这一论点。本院在GIFT程序中得出类似结论:认为HMG用量主要取于个体的敏感性,若剂量过大,不仅费用昂贵,反而对卵子质量、受精和着床不利,降低妊娠率,并可增加OHSS的发生。动物实验还表明,HMG剂量过高可能引起卵子及胚胎的染色体畸变。

用法:月经周期第3-5天开始,每日肌注2HMG;,连续5-7天后,根据卵泡生长及血E2水平来调整用量。每日连续测定血E2水平及阴道B超动态观察卵泡生长数量和大小,若血E2水平每日增加<11倍,卵泡发育速度<2-3mm/d,则增加至每日3支,且每3-5天增加1支。当优势卵泡直径≥18mm2个卵泡直径达16-18mm,血E21100pmol/L200-300pg/ml),宫颈粘液评为8-12分,停用HMG,并于末次注射HMG24-36小时,一次注射HCG10000IU。排卵多发生于注射HCG18-36小时,因此,应嘱咐患者于注射HCG当天及其后2天每日性交。PCOS患者容易发生OHSS,故HMG初始剂量可减为1支,也可改用FSH,并于治疗5天后就应严密观察,以防OHSS

2CC+HMG+HCG:单用HMG用量大、费用高,易发生OHSS及多胎妊娠,联合应用CC,可明显降低HMG用量及并发症的发生。一般主张于月经周期第3-5天开始每日服CC100mg,共5-7天,接着每日肌注HMG2支,并严密监测治疗效果以调整HMG剂量,注射HCG时机与上同。此方案可减少50%的HMG用量,而妊娠率无明显差异,但不能完全避免OHSS及多胎妊娠。

3FSH+HCG:连续用HMG/HCG方案治疗三个周期仍不能诱发排卵者,可改用FSH。由于其LH含量减少(<1IU),可以防止卵泡期LH水平过高或不适时的LH峰,防止卵子早熟及LUFS,其用法同HMG

4GnRHa+HMGFSH+HCG:适合于PCOS患者及对上述方案治疗无效者。

5HMG脉冲式注射:通过微泵,模仿正常周期Gn的脉冲式分泌,经皮下或静脉脉冲式注射HMG,每90分钟注射6-9IU,根据卵泡反应调整HMG用量及适时注射HCG

5)治疗效果:HMG治疗的排卵率达90%以上,妊娠率为50-70%,对下丘脑性闭经患者,治疗6个月累积妊娠率可达90%。

6)并发症及副作用:主要有多胎妊娠及OHSS

1)多胎妊娠:为Gn治疗的主要并发症之一,目前尚难预防。HMG治疗周期多胎率可达7-53%,平均20-30%,其中双胎占25%,三胎以上占5%。近年来,由于监测手段的提高,多胎妊娠率已降至10%,但个别报道仍高达40%。其发生与无排卵原因、药物种类及剂量有关。对于多胎妊娠,尤其是三胎以上者,均主张采取选择性减胎术。具体作法为:在超声介导下,穿刺抽吸多余的孕囊,或将心脏毒性物质注入到胚胎心脏内或周围,或直接用绞杀器直接毁灭孕囊。若经阴道进行,以孕8-9周为宜,经腹部则于孕11-12周较为安全。减胎术后约4-9%可能发生一个或所有保留的胚胎流产。

2OHSS:为常见的医源性并发症,尤其是重度者,处理不当可产生严重后果。

3)其它:HMG诱发排卵治疗后妊娠流产率可达25%,与患者的年龄、多胎妊娠及早期流产的诊断水平等因素有关。其胎儿畸形发生率与CC治疗相似。HMG有增加异位妊娠危险的趋势,可能与多个卵子排出以及较高的激素水平有关,因此,妊娠的早期监测、早期发现十分重要。

3.促性腺激素释放激素及其类似物

1)促性腺激素释放激素:

1)结构及其生物学特性:GnRH是由下丘脑神经元分泌的十肽激素,由神经触突末端释放进入垂体门脉系统,刺激垂体前叶细胞分泌FSHLH1971年,Schally等成功分离出GnRH,并逐步弄清其一级结构的氨基酸顺序。由于其第5-66-79-10位氨基酸链稳定性差,极易受肽链内切酶作用而裂解,因此其在体内半衰期仅为2-4min。在正常月经周期中,GnRH以脉冲式分泌,其频率和幅度随月经周期而变化,卵泡期频率快,约90分钟一次,黄体期频率慢,约3-4小时一次,但幅度增大,GnRH的这种周期性变化对垂体脉冲式释放FSHLH是极为重要的,它可以从两方面调节FSHLH分泌,即升调节和降调节,又称双相反应。升调节即指小剂量GnRH可刺激垂体产生Gn,临床上根据此原理治疗下丘脑性无排卵;降调节即指大剂量或持续使用GnRH,则抑制垂体分泌,降调节的原理是在“大”剂量GnRH的作用下,垂体细胞发生脱敏作用,其受体不能继续与GnRH结合,且受体数量减少,因而抑制了垂体的分泌功能,出现低促性腺激素性性腺功能低下,又称药物性垂体切除,临床上用来治疗性激素依赖性疾病,如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、性早熟等。

2)临床应用:每支GnRH50μg100μg,通过皮下或静脉给药。临床上用于诱发排卵治疗是利用其升调节作用。多通过定时自动微泵脉冲式给药,脉冲频率为60-120min,每次注射药量为10-20Hg,类似自然周期分泌的频率和振幅,疗程一般为14天,排卵率可达90%以上。每周期妊娠率30%,6个月累积妊娠率达80%,12个治疗周期累积妊娠率达93%。副作用少见,偶可出现由于长期血管内置泵所致的静脉炎、皮下血肿及荨麻疹等。其多胎妊娠率为1-5%,为自然周期的2倍,几乎不发生OHSS

2GnRH类似物:如前所述,由于GnRH稳定性差,半衰期短,通过将其第6位和第10位氨基酸进行置换或去除,而得到一种9肽化合物,即GnRH类似物,其化学结构与GnRH极为相似,由于改变了天然GnRH的第6位和第10位氨基酸,使其在体内不易被肽链内切酶裂解,因而其稳定性增强,半衰期延长,且与GnRH受体的亲和力也大为增强,使其生物学效应增加50-200倍。GnRHa包括GnRH促效剂及拮抗剂,目前拮抗剂尚处于实验阶段,其效能有待进一步验证,临床上常用的GnRHa一般是指GnRH促效剂。

应用GnRHaGnRH受体的高度亲和力这一特点,GnRHaGnRH受体结合,形成激素受体复合物,进入细胞核引起一系列生物效应,垂体迅速释放Gn,并可产生对抗蛋白酶降解作用,用短方案即利用这种骤发作用;若持续使用GnRHa,垂体细胞表面可供结合的GnRH受体减少,对进一步GnRH刺激不再敏感,而引起降调节作用,抑制Gn分泌,这种去垂体状态停药后可恢复。GnRHa需与HMGFSHHCG联合应用来诱发排卵,主要应用于助孕技术的诱发超排卵过程,常用方案如下。

1)长方案:先应用GnRHa使垂体-卵巢脱敏,再应用Gn促排卵,可以有目的地控制和促进卵巢内多个卵泡的同步化发育和成熟,抑制内源性LH峰,阻遏卵泡过早黄素化及卵子早熟。一般于治疗前的月经周期的黄体中期开始使用GnRHa,最初,由于其骤发作用可使Gn暂时性升高,10-14天后即可达到降调节作用。垂体降调节标准为双侧卵巢卵泡直径均<10mm,血LH5IU/L,血E2183pmol/L50pg/ml)。因此,在黄体中期用药14天左右,即达下一周期的第5天,并开始给予外源性HMG/FSH诱发排卵,直至注射HCCT时停药。此方案使卵泡的发育完全依赖于外源性促性腺激素的刺激,因而避免了内源性LH水平过高或不适宜的LH峰。

2)短方案:于治疗周期第2天给予Gn,同时开始应用GnRHa,直至注射HCG时停药。其机制为GnRHa的骤发作用引起内源性Gn迅速分泌,以FSH上升更显著,它与外源性Gn同时作用,启动原始卵泡的募集,随后3-5天内源性Gn分泌受到抑制,仅由外源性HMG/FSH刺激卵泡发育、成熟至排卵前,此方案有利于卵泡发育及提高卵子质量。                                               

3)超短方案:仅仅利用GnRHa对垂体最初的刺激作用,使FSH分泌剧增,启动卵泡募集,同时给予外源性Gn,促进卵泡发育。一般于治疗周期第2-5天给予GnRHa,第3天开始给予HMG/FSH

综合GnRHa的优缺点如下:

优点:①抑制内源性LH分泌,有效防止卵泡过早黄素化,可将ART周期的取消率从40%降至7-25%。②促进卵泡发育的同步化,减少卵泡发育的差异。③降低卵巢局部的雄激素水平,使E2/T比值升高,改善卵细胞质量,提高妊娠率。④使子宫内膜环境有利于胚胎着床。⑤通过降调节,在ART程序中更方便监测及安排采卵时间。

缺点:①增加HMG/FSH的用量及延长用药时间。②易引起黄体功能不健全。由于GnRHa对垂体分泌LH的抑制作用,取卵后短期内卵巢缺乏LH的刺激,加上来卵引起大量颗粒细胞丢失,容易发生黄体功能不健全,影响孕卵着床而发生早期流产。③OHSS:由于GnRHa的骤发作用刺激大量卵泡募集,E2分泌剧增,加上支持黄体功能所用的HCG以及妊娠后胚胎产生的HCG等的共同作用下可增加OHSS发生,发生率约193-138%。

4.生长激素的应用  随着对生殖生理学各环节研究的深入,人们已经了解到Gn并非卵巢功能唯一的调节因素,卵巢的旁/自分泌因子也起着重要作用。现已明确,GH可以促进IGF-1的产生,间接加强Gn的作用。Homburg报道,联合应用GHHMG,可增强对Gn耐药患者卵巢的反应性,显著减少COHHMG用量及缩短用药时间。一般主张给予Gn同时,隔口肌注GH24IU。对于卵巢反应良好者,应用GH并不能进一步提高卵巢反应性,可能是由于此种患者的GHIGF-1系统的作用已达饱和。目前对GH的用药指征、剂量及方法仍无统一标准。国内中山医科大学庄广伦报道,对于ART程序中卵巢反应不良者,应用Gn同时,隔日肌注小剂量GH2IU,共6次),能促进卵子成熟,提高受精率,增加可供移植胚胎数,明显改善妊娠率。

5.溴隐亭 系人工合成的麦角碱衍生物,每片25mg,经口服吸收率达40-90%,3-4小时达血浓高峰,其半衰期4-8小时,但其抑制PRL的生物活性半衰期长达20-30小时。

1)作用机制:

1)溴隐亭为多巴胺激动剂,可直接作用于下丘脑神经元,抑制多巴胺受体的降解,增加下丘脑局部多巴胺浓度,促进催乳素抑制激素(PIF)分泌,从而抑制垂体合成及释放PRL

2)直接抑制垂体前叶PRL细胞功能。溴隐亭能与PRL细胞内多巴胺受体结合,阻遏PRT合成和释放,并可抑制垂体腺瘤生长。

3)阻止高PRL血症对下丘脑-垂体中枢系统的负反馈作用,增加Gn分泌。

4)直接对抗高PRL水平对卵巢功能的抑制作用,改善卵巢对Gn的敏感性,促进卵泡发育、成熟、排卵及性激素分泌。

2)适应证:

1)闭经溢乳综合征。

2)高PRT,血症伴不孕症。

3)垂体腺瘤,包括手术摘除后仍有高PRL血症及溢乳者。

4)空蝶鞍综合征。

3)使用方法:应用溴隐亭治疗时应从小剂量开始,每天125mg,晚餐时服用,根据其治疗效果及耐受性,每周增加一次剂量,如125mg一日2次;25mg一日2次,依次类推。一般每天用量为5mg-75mg。治疗有效指征为溢乳停止,血PRL恢复正常,月经规律,排卵及妊娠。对副反应严重不能耐受者,可选择经阴道给药,可获得相似效果。对垂体巨腺瘤患者手术后辅以药物治疗效果更佳。若按上述方案连续治疗2个月后,仍未恢复排卵,则应加用CC。虽然尚无证据表明溴隐亭对胎儿发育有害,但一旦确诊妊娠,仍应及时停药。垂体腺瘤患者经溴隐亭治疗妊娠后虽停药,但一般能顺利度过妊娠期,应密切注意患者症状,如头痛和视野改变等,必要时行摄片或CT检查,若发现肿瘤明显增大或症状加重,则应恢复溴隐亭治疗。

4)效果:溴隐亭治疗效果与疾病种类及剂量有关,垂体腺瘤妊娠率405-701%,每天用药<5mg5mg75mg的妊娠率分别为之50%,771%及905%;治疗36912月累积妊娠率分别为644%,836%,937%和962%,绝大多数在治疗开始6月内妊娠,而且手术后辅以药物治疗效果优于单纯手术治疗,妊娠率可达846-931%;对单纯高催乳素血症总妊娠率为786%(235-100%),每日用量<5mg75mg时妊娠率分别为50%及905%。

5)副反应:主要出现于治疗初期及剂量较大时。总的副反应发生率为408%,因副反应而中止治疗者占5-10%。常见副反应为消化道反应,恶心、呕吐、食欲不振及便秘,头晕、头痛、视力改变,剂量过大时偶可出现幻觉及晕厥等,这些副反应具有剂量依赖性,减量或停药后可以自行消失。

(二)卵巢楔形切除手术诱发排卵

1935年,SteinLeventnal首次报道卵巢楔形切除(OWR)治疗PCOS可以纠正排卵障碍。此后30多年间OWR成为治疗PCOS的传统手术方法。其机制可能是由于切除了多余的卵巢组织后,可降低血清雄激素水平,术后数日血清TDHAS显著下降,解除了T对卵泡发育及排卵的抑制作用,LH水平亦下降,术后2周,LH/FSH比值及E1/E2比值下降,并恢复自然排卵周期的激素平衡而致恢复排卵,其排卵率为80%,妊娠率达50%。此外,切除部分卵巢组织后可能降低了血循环中抑制素的水平,使FSH分泌增多,有利于卵泡发育和排卵。临床实践证实,多数患者在术后不久又恢复无排卵状态,而且术后粘连等因素可能引起新的不孕病因,因此,近年来已逐步为药物治疗所取代,对药物治疗无效者,也可行腹腔镜下打孔术以缩小卵巢的体积。一般采用电凝或激光汽化卵巢,每个卵巢烧灼12-15孔,术后辅以CC诱排治疗,70-80%可恢复排卵,妊娠率达60%。

(三)中药及针灸诱发排卵

六、卵巢过度刺激综合征

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是诱发排卵过程中较常见的并发症,可引起血液浓缩,胸、腹水,肝、肾功能损害,血栓形成,成人呼吸窘迫综合征,甚至死亡。因此在诱发排卵过程中必须严密监测,预防并积极治疗OHSS

OHSS发病机制)

虽然OHSS的发病机制目前尚未最终明确,但其基本病理改变业已清楚,主要为两方面的变化,即卵巢增大及血管通透性增加。前者的主要表现为双侧卵巢多发性卵泡及黄体囊肿伴间质水肿,后者主要表现为由于毛细血管壁的损害,血管通透性增加,导致血管内液体漏出,引起胸水、腹水和弥漫性水肿等,进而使血容量减少,血液浓缩,肾血流量灌注不足,少尿,同时伴有电解质紊乱、氮质血症、血栓形成等,最后可因肾功能衰竭、成人呼吸窘迫综合征而致死亡。

诱发排卵治疗时,由于卵巢对Gn刺激过度反应,产生多个卵泡发育并分泌过量雌激素。不少报道血E2水平过高与OHSS的发生关系密切,但动物实验结果并不支持此论点,给予大剂量外源性雌激素并不能直接诱发OHSS,高水平血E2OHSS发病机制中的确切作用尚不完全清楚。肾素-血管紧张素-Ⅱ是一种活性肽,在维持体内水盐平衡中起重要作用,而且与血管通透性、毛细血管再生及PG释放有密切关系。肾素原是其前身物质,无上述活性,在非诱发排卵周期的LH峰出现时,它也出现一峰式分泌,而在诱发排卵周期,注射HCG后的数日内肾素峰值显著增高,随体内HCG水平下降逐渐消退,而且,其峰值可因妊娠而进一步升高。在卵巢早衰患者接受赠卵后妊娠妇女则无上述变化,因此推测肾素原系来自卵巢内部。OHSS患者体内肾素-血管紧张素-Ⅱ活性明显增强,其活性与OHSS的程度呈正相关,而且,OHSS的发病规律与肾素的分泌规律相似,即在注射HCG后的数天出现,而且妊娠可以促进或加重OHSS发生,当妊娠终止后OHSS多可自愈。因此,多数作者均认为卵巢内肾素-血管紧张素系统是OHSS发病机制中的关键因素,此外,PG、组胺及其它细胞因子等也可能参与OHSS的发生。

[临床表现及分度]根据临床及实验室检查分为轻、中、重三度。

1.轻度

Ⅰ级:血E2水平至少达1500pg/ml,卵巢增大,但直径≤5cm,可伴轻度腹胀不适。

Ⅱ级:在Ⅰ级基础上出现消化道症状,有恶心、呕吐或腹泻等。

2.中度  Ⅲ级:在轻度基础上,B超证实有腹水,卵巢进一步增大,超过5cm,但小于12cm,可伴有腹胀、腹痛等。

3.重度  Ⅳ级:在中度的基础上出现胸水、腹水,呼吸困难,卵巢增大≥12cm

Ⅴ级:Ⅳ级基础上,出现血容量不足、血液浓缩、高凝状态、肾动脉灌注不足及肾功能损害、少尿或无尿,电解质紊乱,血栓形成等,个别患者可出现成人呼吸窘迫综合征。

[发病率]诱发排卵过程中OHSS的发生率各家报道不一,虽然目前有较完善的监测手段,但OHSS的发生率并未因此而显著下降,轻度OHSS发生率为28-23%,中度为29-163%,重度为008-71%。武汉同济医科大学在GIFT过程中OHSS的发生率为313%,重度者占63%。

OHSS的高危因素]诱发排卵过程中,为了达到满意效果,尤其在ART程序中便于采集到足够的卵子,往往很难完全避免OHSS发生,通过对OHSS发生的高危因素的认识和了解,并依此采取相应措施,就能最大程度减少OHSS发生,特别是预防重度OHSS的发生。

1.治疗周期血E2水平过高  临床观察发现,注射HCG前血E2水平≥4000pg/ml,近100%发生OHSS,并可迅速发展为重度,而E21000pg/ml时,一般不会发生OHSS。在注射HCG前血E22500pg/ml为发生OHSS的高危因素,及时停用或减少HMG用量,并禁用HCG支持黄体功能,可避免OHSS的发生。

2.卵泡募集和发育数目>15个,尤其是以直径<15mm的中小卵泡为主者容易发生OHSS。因为这些中小卵泡在注射HCG后能继续快速生长,使血E2分泌剧增而诱发OHSS

3PCOS患者  其内源性LH/FSH比值偏高的内分泌特点及卵巢多发性原始卵泡的结构特性,使其对外源性Gn刺激更为敏感,尤其是卵泡早期B超发现有大量小卵泡(2-8mm)呈现“颈项征”者更甚。

4.年龄越轻,其卵巢对Gn敏感性越高,更容易发生OHSS。年龄<25岁的发病率明显高于≥35岁者。

5Gn刺激前给予GnRHa,增加Gn用量及延长用药时间,更易发生OHSS

6.以HCG支持黄体功能及妊娠后,外源性HCG及内源性HCG的双重来源,使HCG总水平增高,可参与激活卵巢局部肾素-血管紧张素系统,从而诱发OHSS。文献报道,COH妊娠后OHSS发生率可高达50%,为未孕妇女的4倍。

[OHSS的预防]    在了解发生OHSS的高危因素基础上,采取严密监测手段及积极预防措施可以减少轻一中度OHSS,并避免重度OHSS的发生。

1.选择适应证  诱发排卵前必须对不孕夫妇进行全面检查及综合评估,警惕OHSS的高危因素,如PCOS患者及对CC敏感者极易发生OHSS,用药应谨慎,并在用药过程中严密检测。

2.加强监测  主要依靠血E2水平测定及B超来监测,并根据监测结果综合判断,调整HMG用量,尤其是控制黄体期HCG用量,严重者应放弃该周期,不用HCG

3.诱发排卵过程中出现OHSS高危征象时,不用HCG支持黄体功能,用肌注黄体酮或阴道给药来替代可预防OHSS发生,尤其是当血E22500pg/ml,卵泡数>15个时更应如此。

4.在使用GnRHa/Gn诱发排卵方案时,若出现OHSS征象,则应立即停用Gn,并继续给予GnRHa,抑制垂体分泌FSHLH,以加速卵泡萎缩,当垂体完全抑制后,再给予Gn进行重新诱发排卵,但应适当减少Gn用量。

5.若可能出现OHSS时,应放弃注射HCG,并穿刺抽吸所有卵泡,可有效地防止OHSS发生。

6.在IVF-ET周期出现OHSS时,可将胚胎冷冻保存暂不移植,待以后自然周期再移植。

7AschShonam等报道,对OHSS高危患者,于采卵日静脉注射人白蛋白改善低蛋白血症,阻止血管内液外漏可以预防OHSS发生。

[OHSS治疗>    -中度OHSS具有自限性,可在门诊严密随访,尤其是妊娠后OHSS可持续达2-3个月,必要时给予一般对症治疗,防止病情进一步发展,而对重度OHSS者则应住院积极治疗。

1.卧床休息,严密监测  每天记录体重、腹围及24小时出入水量,监测电解质平衡,血球压积、肝肾功能及凝血状态,B超监测卵巢大小及形态,避免妇科检查及增加腹压,防止增大之卵巢扭转或破裂。

2.根据监测结果纠正电解质紊乱,以低分子有旋糖酐扩容治疗及改善微循环,提高肾脏血供灌注量,一般不主张使用利尿剂。

3.补充白蛋白、血浆,维持血浆胶体渗透压,阻止血管内液体外漏。

4.腹水严重者,可经腹或经后穹窿穿刺行腹水引流减压,以缓解腹胀及呼吸困难等症状,并且可根据病情每3-5天反复穿刺引流。

5.有作者报道,将引流的腹水经超过滤处理,再回输给患者,以其自身蛋白质及电解质来补充血液内丢失的部分·治疗效果较好,但应注意严格的无菌条件。

6.辅以抗组胺类药物、消炎痛及糖皮质激素等治疗,具有阻止血浆外漏的作用。

7.若出现高凝状态,可给予肝素抗凝治疗。

8.若怀疑卵巢黄体血肿破裂或蒂扭转,应适时行剖腹探查术。

第二节   性分化异常

妊娠期胎儿发育过程中,两性分化是一个非常重要而复杂的问题,主要通过性染色体的组合、性腺分化、性表型分化三个阶段。而决定性别的根本因素,首先在于性染色体的组合,XX组合成为女性胎儿,XY则为男性。而性腺唯有在性染色体完好存在下,才能发育成结构、功能完整的睾丸或卵巢。胚胎早期时睾丸已分泌睾酮及副中肾管抑制激素,通过两者的调控得以抑制女性卵巢、输卵管、子宫的发生而形成男性内、外生殖器。近年来的研究发现了Y染色体短臂IAIA区上SRY基因,一致认为它是睾丸决定因子(TDF)的最佳候选基因。胚胎早期如睾丸不能分泌上述两种激素,则内、外生殖器就不能向男性发生。而发育为女性。由此可见,胚胎早期男性内、外生殖器的发生,主要决定于睾丸分泌的这两种激素。同时也说明女性内、外生殖器的发育并不依赖于卵巢。在青春期至性成熟期间睾丸和卵巢分泌睾酮和雌激素,刺激男、女第二性征发育而进入性成熟期。从性染色体组合到性成熟期间,若受到任何有害因素的影响,可导致性分化异常,影响性染色体、性腺和性激素功能。同时,在肾上腺皮质激素生物合成途径中,某些酶的缺陷也可导致雄激素分泌异常,此外,雄激素受体缺陷发生雄激素不敏感综合征(或雄激素耐受),以上种种原因均可影响性的正常分化。

一、雄激素过多

正常情况下,具有正常女性核型46XX和卵巢者,因无睾丸结构存在,体内无由睾丸支持细胞产生的副中肾管抑制激素,副中肾管得以正常分化为女性内生殖器官。当雄激素分泌过多时,则会引起不同程度的女性外生殖器官的男性化。

(一)先天性肾上腺皮质增生

先天性肾上腺皮质增生(CAH),又称为肾上腺生殖综合征(AGS)。肾上腺皮质合成的各种类固醇激素皆由胆固醇转化生成,肾上腺球状带合成醛固酮,束状带和网状带合成皮质醇和性激素。如在合成过程中出现某种酶不足或缺陷,即可使雄激素合成增多,如21羟化酶、11,β-羟化酶、3,β-羟甾脱氢酶缺陷可使女性胎儿男性化,若未治疗在儿童期继续发展,根据酶缺陷程度不一,外生殖器男性化畸形表现亦不相同,可根据Prader分级法,将外生殖器的畸形分为Ⅰ-Ⅴ级。

121-羟化酶缺陷  是肾上腺生殖综合征的常见类型,约占全部酶缺陷的80-95%。属染色体隐性遗传,缺陷基因位于6号染色体短臂HLAB-DR区处。

[临床表现]根据不同酶缺陷的程度不一又可分为3种类型:

121羟化酶不完全缺陷型(或称单纯性男性化型):21羟化酶缺陷使孕酮和17-羟孕酮不能转化为11-脱氧皮质酮和11-脱氧皮质醇,以致孕酮和17-羟孕酮蓄积而转向雄激素合成方向,导致雄激素合成增多,使女性胎儿外生殖器男性化,如阴唇融合,生殖窦口似尿道下裂状,大阴唇呈阴囊皱襞等。出生后可继续男性化如阴蒂增大等,至儿童期可出现阴毛、腋毛,身长增长快,高于同龄儿,至青春期出现多毛、痤疮、月经稀发等,至成年期因骨骺愈合早,身材反较矮,体型较粗壮,肌肉发达。女性常因雄激素过多对丘脑下部-垂体产生负反馈,卵巢雌激素分泌下降,雄激素、孕酮、17-羟孕酮和雄烯二酮水平皆升高,第二性征发育不良和闭经等。

221羟化酶完全缺陷型(或称失盐型):由于21羟化酶缺陷严重,患儿除男性化外,出生后常不易发现,约1周左右临床症状逐渐出现,不愿吸奶、呕吐、腹泻、脱水、体重下降、低钠、高钾,可导致中毒休克、高钾性心传导阻滞而死亡。此种重型患者约占21-羟化酶缺乏患儿的1/2-1/3

3)非典型21羟化酶缺陷(简称非典型或迟发型):此类患者酶缺陷较轻、发病迟、临床症状较少甚而无症状。一般常见多毛、痤疮、阴蒂稍大、月经紊乱及不孕等。发病时间不一,儿童期、青春期或成年期皆可发生。多囊性卵巢综合征可与之伴发,表现多毛、月经稀少的妇女中,非典型21羟化酶缺陷者占12-30%。原发性不孕伴高雄激素血症者中约>50%有此病。检查性内分泌可见在卵泡早期17-羟孕酮、雄烯二酮轻至中度升高。ACTH兴奋试验可见两者皆明显增高,表明雄激素过多来源于肾上腺皮质而非由于肿瘤。有报道认为HLA-B14DR1与非典型21羟化酶缺陷有关。

[诊断]根据病史、临床症状,24小时尿17酮、17羟类固醇或血浆17-羟孕酮皆明显增高,对诊断有重要意义。此外,还应查染色体以确定性别。B超检查排除卵巢雄激素性肿瘤。对有高危家族史的孕妇可通过测定17羟孕酮和羊水细胞培养进行HLA分型和基因诊断。但一般羊水穿刺多在孕14-16周进行,此时生殖器官早已分化完毕,宫内治疗为时已迟。对有高危家族史者,可酌情在孕9-11周时行绒毛活检以便早期确定胎儿性别、HLA分型和基因诊断。腹腔镜检可明确诊断性腺。完全型21羟化酶缺陷可检测醛固酮水平明确诊断。

[治疗]

1)药物治疗:长期应用糖皮质激素替代治疗,一般可用氟化可的松15-20mg/m2,分次给药,早50%、中、晚各25%,对隐性或临床显性失盐型患者(血浆高肾素活性),每日加量01-02mg。生长发育停止后,大多数患者可改用地塞米松维持。每日一次,每次05-075mg。对重度失盐症患者可与氢化可的松联合治疗。有报道21羟化酶缺乏的胎儿,母亲早期大剂量地塞米松治疗(10-15mg/d,分2-3次服)可阻止女性胎儿进一步男性化,而未发现胎儿畸形、胎盘异常和胎儿死亡等。吴玉珍报道妊娠期每日口服强的松75mg,可安全有效地预防女胎生殖器男性化。

2)手术治疗:根据生殖器畸形的严重程度设计手术方式,尽可能早期施行阴蒂缩小整形术恢复女性外阴,以避免双亲和小孩本人混淆其性别属性。Prader-Ⅴ级患者,应在青春期行部分阴道整形术。

211β-羟化酶缺乏  属常染色体隐性遗传,未发现与HLA系统有关。基因缺陷位于8号染色体长臂上,约占全部肾上腺性腺综合征的5%。11β-羟化酶催化剂在肾上腺球状带和束状带,使脱氧皮质酮转化为皮质酮,并使11脱氧皮质醇转化为皮质醇,当这两种酶发生缺陷时,可使酶前产物堆积和雄激素产生增加。

(临床表现)其临床表现除女性胎儿明显男性化外,还可有高血压、低钾及血浆肾素活性抑制。高血压程度与盐皮质激素水平无明显相关,可能与个体靶器官的敏感有关。

(诊断)    尿四氢-脱氧皮质醇排泄增多,血浆脱氧皮质酮、11脱氧皮质醇、雄烯二酮和睾酮水平增高为其特征,血浆肾素活性大多很低,常有低钾、高钠水肿和代谢性酸中毒。产前患儿母亲羊水中四氢11脱氧皮质酮和11脱氧皮质醇浓度以及母亲尿液中四氢11脱氧皮质增高。近年来,11β-羟化酶基因被纯化,很可能在不久的将来可以进行基因诊断。

(治疗)    21羟化酶缺陷症,用糖皮质激素替代治疗。但一般需较21羟化酶缺乏时更大的剂量才能阻止男性化和盐皮质激素过剩。个别患者需同时用降压药和利尿剂。手术治疗同21羟化酶缺乏症。

33β-羟甾脱氢酶缺乏  属常染色体隐性遗传。属1号染色体基因缺损,与HLA系统无关。

(临床表现)分重型及迟发型二种。

1)重型:根据甾激素合成中关键酶缺陷情况,除雄激素合成障碍外,并有皮质醇和醛固酮缺乏。男性有尿道下裂或会阴阴囊内可触及睾丸。女性常有阴蒂肥大,很少发生阴唇融合。盐皮质激素合成障碍时,可能导致失盐、高钾、低钠血症和血浆肾素活性增高。

2)迟发型:为非典型变异。表现有肾上腺皮质功能提前出现,如多毛、月经稀发和不孕。Pang116例多毛症中发现15%存在3β羟甾脱氢酶缺乏。

(诊断与鉴别诊断)    典型患者有血脱氢表雄酮和17羟孕烯醇酮增高和尿5-孕烯三醇排泄增多。而非典型者需通过ACTH兴奋试验才可确诊。

(治疗)糖皮质激素替代疗法,或在醛固酮低下时酌情加用盐皮质激素替代治疗。男性从青春期起需用睾丸酮替代治疗。整形术同21羟化酶缺陷症。

(二)经胎盘男性化(非肾上腺来源的雄激素过多)

(病因及临床表现)胚胎的性分化异常,可因母体循环内雄激素经胎盘至胎儿而导致性分化异常。外源性或自身产生的甾体激素,在孕8-13周时可导致胎儿尿道皱襞和阴唇阴道皱襞融合。而在孕晚期则只引起阴蒂肥大。胎儿对雄激素有很高的敏感性,Grum-BachDucnarm报道孕妇每日服用3mg甲基睾丸素即可引起胎儿明显男性化。人工合成孕激素和低剂量避孕药不引起女性胎儿男性化。

母亲孕期因卵巢肿瘤(男性细胞瘤、Krukenberg瘤、Leydig细胞瘤、颗粒细胞-卵泡膜细胞肿瘤、囊腺瘤、伯伦纳瘤)或肾上腺因素引起的雄激素过多,极少引起女性胎儿男性化。一般新生儿血中雄激素水平不高,故出生后男性化并不继续发生,部分女性胎儿男性化的原因不明,多合并其他先天畸形。

(诊断及鉴别诊断)根据孕期用药史、新生儿内外生殖器表型异常及有关性激素和酶缺陷测定等进行诊断。

(治疗)    主要为手术纠正外生殖器畸形,方法与先天性肾上腺性腺综合征的治疗相同。

 二、雄激素缺乏

(一)2022-碳链酶缺陷

为常染色体隐性遗传,缺陷基因位于15号染色体上。

(临床表现)    由于胆固醇转化为孕烯醇酮发生障碍,而导致肾上腺皮质激素的一系列合成障碍。胎儿大多数在新生儿期即死亡,男性患者的外生殖器呈两性畸形而女性无畸形。新生儿常在出生后数小时出现肾上腺皮质功能不全。

(诊断)表型女性新生儿在出生早期出现肾上腺皮质功能不全,呈男性核型者,诊断基本成立,激素测定发现所有肾上腺皮质激素水平均下降,并对ACTH刺激无反应,即可确定诊断。

(治疗)    及时应用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗,并维持终身使用。性激素替代治疗可促进青春期的发生。

(二)17α-羟化酶缺陷

属常染色体隐性遗传,基因缺陷位于10号染色体上。

(临床表现)    11β-羟化酶缺陷相似,其特征为有高血压、低钾、脱氧皮质酮产生过多。但与11β-羟化酶缺陷不同的是肾上腺和性腺的性激素合成均受阻而导致性发育障碍。使遗传女性无青春期,遗传男性为假两性畸形。男婴的外生殖器多为正常女性型,故常以女性抚育,尿道口位置正常,阴道呈盲端,内生殖器不能触及,超声检查发现睾丸不下降,第二性征不发育。

(诊断)    原发性闭经、伴高血压和低血钾、幼稚型性器官者应考虑本病。激素测定发现高促性腺激素,皮质醇和雌二醇水平降低,血浆肾素结合脱氧皮质酮下降和皮质酮异常增高,可以确定诊断。

(治疗)    糖皮质激素替代治疗,地塞米松025-05mg/d,可的松10-20mg/d。其他如降压、补钾等药物对症治疗。男性儿童需手术纠正外生殖器畸形。无论男女进入青春期时均需采用性激素替代治疗。

(三)1720碳链酶缺陷

可能为常染色体隐性遗传,1720碳链酶基因在10号染色体上,与17α羟化酶的基因相同。本病仅见于遗传性男性患者。

(临床表现与诊断)    临床罕见,如染色体检查呈男性,而外生殖器为女性或两性畸形者,经用ACTHHCG后,睾酮和雄烯二酮不增高,仅17羟孕酮和17羟孕烯醇酮增高时,表明1720碳链酶缺乏,17羟孕酮和17羟孕烯醇酮不能转化为睾酮和雄烯二酮。

(治疗)根据同一性性别的决定,于青春期开始用性激素替代治疗。如决定做女性化外阴整形手术时,应在青春期前切除性腺。

(四)17β-羟甾脱氢酶(17酮还原酶)缺乏

属常染色体隐性遗传,主要发生在阿拉伯人。迄今文献共报道80余例。

(临床表现)    Saez等于1971年首次报道此酶缺陷家族。大多为女性,生殖器表型属Prader-Ⅲ级,儿童期多以女孩抚育,至青春期因男性化逐渐明显才寻医。临床表现与1720碳链酶缺乏相似,不同的是中肾管结构,即附睾、输精管和精囊腺等发育正常。青春期后阴蒂增生长大呈阴茎状,睾丸发育并下降,有正常男性型体毛,男性乳房女性化,睾酮/雌二醇比率下降。

(诊断)    由于雄烯二酮向睾酮之间的转化酶缺乏,体内雄烯二酮积累,在HCG刺激下出现雄烯二酮和雄烯二酮/睾酮比率的异常升高。幼儿期此试验阳性者即可诊断。青春期后出现高雄烯二酮和低睾酮也可有助于诊断。同时,在此时期雌二醇常明显增高,睾酮/雌激素比率下降(正常男性>200)。

(治疗)    由于生殖器主要为女性表型,故一般均选择女性性别,应早期做男性性腺切除和女性外阴整形手术。并从青春期开始使用雌激素替代治疗。

三、雄激素功能异常

主要为雄激素受体障碍和酶缺陷而导致雄激素功能异常,而致性分化异常。大多数副中肾管正常退化,但对雄激素不敏感。其原因有5α还原酶缺陷、雄激素受体异常和受体后缺陷等三个方面。

(一)5α还原酶缺乏

属常染色体隐性遗传,患者性染色体为46XY,此酶主要促使雄激素转化为双氢睾酮,在皮肤组织中活性高,是睾酮在外周组织中转化成双氢睾酮的一个主要酶。当其缺陷时即可导致性分化异常与青春期第二性征发育不良。

(临床表现)    会阴部尿道下裂,两侧睾丸和男性化中肾管结构正常。附睾、输精管、精囊及射精管皆开口于阴道盲端内。副中肾管结构退化,至青春期外生殖器可不同程度地发生男性化,阴毛、腋毛正常发育,乳腺发育,精子生成障碍,可能与双氢睾酮合成障碍和(或)睾丸下降不全有关,尚待进一步阐明。青春期可发生女性向男性化的转变,若早期切除了男性性腺则无此现象。

(诊断)青春期前,HCG刺激后睾酮/双氢睾酮比率增高。青春期后睾酮值正常,双氢睾酮水平降低。通过外阴皮肤组织或外阴皮肤成纤维细胞培养,可发现5α还原酶活性降低。

(治疗)    由于多数外生殖器明显畸形,而外表往往呈女性型,故应整形为女性外阴。为避免男性化和可能的性别转换,必须早期切除睾丸。

(二)雄激素受体缺陷

雄激素受体缺陷又称为睾丸女性化或雄激素不敏感综合征。

(发病机制)    发病的共同原因是雄激素受体缺陷引起的性激素发育异常。多数为完全型缺陷,为X染色体连锁隐性遗传,女性表型而具正常男性核型46XY,为男性假两性畸形的最常见形式。睾酮和双氢睾酮与细胞内雄激素受体的结合明显下降或无结合,又称受体阴性型。也可因雄激素受体的质量缺陷,如不耐热、不稳定、结合容量下降及配基-受体分离增强等所致。不完全型受体缺陷,指可能有部分未结合、质量缺陷或结合容量降低。大多数Reifenstein综合征为质量缺陷,也有未结合或结合容量下降。在男性不孕中,多为睾酮结合下降或质量异常。发生率为男性新生儿的1/2万。

(临床表现)

1.完全型  常为表型女性。因原发性闭经或腹股沟疝而就诊,乳房发育,体型脂肪分布均呈女性特征。腋毛和阴毛稀疏或缺陷。外生殖器呈明显女性,阴蒂不大,阴道短而呈盲端,无内生殖器,双侧睾丸位于阴唇、腹股沟或腹腔内。有时副中肾管和中肾管残存于睾丸的筋膜或纤维组织中,一般无子宫痕迹,无精,支持细胞常发生腺瘤及睾丸恶性肿瘤。

2.不完全型  亦为X染色体隐性遗传,约占全部病例的10%。临床表现与完全型相似,女性体型,原发性闭经,但外生殖器有轻度男性化如阴蒂肥大,部分性阴唇融合,阴道短,呈盲端,极少见副中肾管残留,但中肾管残留并开口于阴道较常见。青春期出现女性化和男性化。通过上述解剖学特点可与完全型睾丸女性化相区别。

3.部分性睾丸女性化(Reifenstein综合征)为X染色体隐性遗传。其特点是会阴阴囊性尿道下裂,部分伴假阴道;腋毛和阴毛分布正常,胡须和体毛生长不明显;青春期常不完全或不发生变音;睾丸小而未充分下降;乳房发育。

4.不孕男性型  Reifensfein综合征中,表现型无明显异常,但不孕的男性,与完全型患者比较,存在同样程度的雄激素耐受,其生殖或纤维细胞中存在相同的受体障碍,认为雄激素耐受是男性不孕症的重要原因。患者无明显的外生殖器异常,但胡须和体毛较少;睾丸大小正常,但有少精症或无精症;中肾管结构正常,无副中肾管结构。个别患者以阴茎短小为唯一症状,有时伴有男子女性型乳房。

(诊断)通过生殖器皮肤或纤维细胞培养中检测睾丸酮或双氢羟睾酮结合情况即可诊断大多数患者。在各类型中血浆睾酮水平正常或增高,雌激素分泌增加。青春期前HCG试验,可帮助鉴别5-还原酶缺乏症。不完全型睾丸女性化和Reifenstein综合征的早期诊断极为重要,可早期切除发育不良的性腺,以防止男性化或女性化。

(治疗)    完全型和不完全型睾丸女性化患者的最严重并发症是未下降睾丸发生恶变,因此,必需手术切除性腺。当完全型睾丸女性化患者青春期有正常女性化时,因为肿瘤极少发生在青春期结束前,故一般建议青春期结束后行性腺切除。不完全型睾丸女性化者,由于可能出现青春期男性化,故要求在青春期前及时切除性腺,这类患者需用雌激素替代治疗以诱导青春期。

(三)受体阳性雄激素耐受

遗传类型不详。其临床表现从正常女性型至男性不孕症。雄激素受体的数目和功能均正常,可能系睾酮受体结合过程中的某一过程缺陷,如受体-激素复合物与核结合区缺陷。血浆睾酮、LH和雌二醇水平正常或增高。睾丸与双氢睾酮比率正常,表明5-还原酶活性正常。

治疗取决于临床症状。外阴两性畸形时行女性化手术,并于青春期前及时行阉割手术,以防止睾丸恶变。

第三节   闭经

闭经是月经稀少的一种极度形式。可分为原发性闭经和继发性闭经。原发性闭经是指年过18周岁(有些作者定为16周岁)而无月经来潮者;继发性闭经是指曾有规则的月经,而月经停止6个月以上者。

(病理生理分类及病因)    原发性闭经常见的原因是染色体异常、性分化异常、生殖道畸形以及性腺发育不良;继发性闭经常是下丘脑-垂体-卵巢轴的功能障碍。对此,内分泌系统的功能障碍及肿瘤起重要作用。以下分别就卵巢性、垂体性、下丘脑性、甲状腺性及肾上腺性因素进行论述。

(一)卵巢性因素

1.卵巢发育不良  可能因染色体异常或由于局部因素所致,在性腺分化前或开始时即出现性腺的发育障碍,常引起原发性闭经或生育期较早发生继发性闭经,血清促性腺激素明显升高而雌激素水平低。

2.卵巢不敏感综合征  卵巢对促性腺激素的敏感性下降,常引起原发性闭经或继发性闭经。促性腺激素增高,血雌激素值波动明显。第一和第二性征正常或发育不良,其病因不甚清楚,可能为卵巢缺乏FSH受体或缺乏腺苷酸环化酶,或由于自身免疫因子对促性腺激素不敏感。

3.多囊卵巢综合征  其发病机制不甚清楚,有多个内分泌系统参与多囊卵巢的发生:

1)下丘脑-垂体性因素:由于GnRH分泌过多,或垂体对GnRH的敏感性增高,促性腺激素分泌过多,LH/FSH比值增高,并使卵巢雄激素合成过多。

2)卵巢:转化为雌激素的类固醇合成酶缺乏,致雄激素产生过多;雄激素抑制卵巢内卵泡发生,并使卵泡闭锁增多;细胞色素P450的调节障碍;抑制素也可能参与其作用。

3)外周雄烯二酮增多。

4)肾上腺皮质:由于肾上腺皮质酶缺陷,血浆雄激素增多。

5)肝、胰其它调节中心代谢异常:肥胖患者中常见胰岛素耐受及高胰岛素血症。

4.分泌甾体激素的卵巢肿瘤  罕见,主要为产生雄激素的肿瘤。此种病例常致女性男性化和继发性闭经。

(二)垂体性因素

垂体功能低下常为下丘脑GnRH分泌不足。垂体自身病变主要为肿瘤或损伤。垂体肿瘤,尤其是垂体催乳素瘤常引起月经稀少相继发性闭经。

(三)下丘脑性因素

月经周期中,下丘脑分泌的促性腺激素释放激素呈频率和幅度变化。一定频率的脉冲式GnRH释放是维持垂体功能的前提,如果GnRH分泌减少或节律障碍,则可引起月经紊乱、甚至闭经。中枢神经系统病变或精神因素也是通过下丘脑因素而引致闭经。因为至今还不能可靠测定外周血中GnRH,下丘脑性功能障碍仅能通过一些功能试验而间接获知。

(四)甲状腺性因素

甲状腺疾病也可引起月经紊乱,甲状腺功能低下者可伴有月经类型、量及周期的改变,无排卵性月经周期及功能性子宫出血等。甲状腺功能亢进者常有月经稀少,以至发生继发性闭经。甲状腺功能亢进者的血睾酮和雌二醇浓度增高,而增高的甾体激素可影响卵巢功能的调节。

(五)肾上腺性因素

肾上腺皮质功能失调常常引起月经紊乱,最常发生的是肾上腺性雄激素过多。

如果DHEA-S浓度超过70μg/ml和睾酮超过20ng/ml,则怀疑有分泌雄激素的肿瘤,而必需排除。

(诊断)    主要是寻找病因、明确类型,以便针对各种不同的病因及类型给予适当的治疗。

(一)病史

除一般病史外,要注意一些特殊病史的询问,如月经初潮年龄、闭经期限、闭经前月经情况;有无使用避孕及其它可能有影响的药物史;有无产后大出血;有无糖尿病、体重变化及精神刺激、生活环境改变等因素。

(二)体格检查

1.全身检查  注意全身发育,营养状态,精神、神经类型,智力,身高,体重及指尖距等;肥胖者要注意脂肪分布情况,有无多毛及多毛的分布情况,第二性征发昏情况(雄激素过多者可有不同程度男性化表现);有无溢乳。

2.盆腔检查  注意外阴、阴道发育及阴毛分布情况,有无阴蒂肥大、生殖器畸形等。卵巢肿瘤及卵巢有无增大。

3.其它检查

1)一般检查:包括血、尿常规,血沉,肝、肾功能及必要的血化学测定。

2X线检查:胸片排除结核病变,蝶鞍拍片或CT断层扫描以发现垂体肿瘤。

3)腹腔镜检查:观察内生殖器发育情况,卵巢活检可协助诊断多囊卵巢,并可用来鉴别各种类型的高促性腺激素性性腺功能低下。

(三)卵巢功能检查

治疗前检测以了解卵巢的基础水平,治疗期间连续检测以了解其治疗效果,从而制定或修改治疗方案。常用的方法有:

1.基础体温测定  正常排卵性月经周期,在排卵后由于孕激素的致热作用,基础体温可升高03-05℃,而呈双相型(排卵前低、排卵后升高)。子宫型闭经由于卵巢功能正常,基础体温多呈双相型,除此以外,多呈单相型。

2.子宫内膜活体组织检查  已婚妇女常用检查方法。取标本前至少有一个月不用性激素类药物。否则会混淆结果的准确性。检查目的,一方面在于了解有无排卵及其功能状态,更主要的在于除外子宫器质性病变,如子宫内膜缺如、粘连、结核及肿瘤。

3.性激素测定

1)雌激素:雌二醇几乎全部由卵巢产生。雌二醇水平低,见于原发性和继发性卵巢功能不足。

2)孕激素:在卵泡期孕激素血浆水平低。排卵后孕酮迅速升高,孕激素浓度与黄体的发育及退化有关。测定孕酮可判断有无排卵及黄体功能状态。无排卵患者孕激素增高常反映肾上腺功能障碍。

3)雄激素:雄激素增高伴男性化的妇女,首先应测定血睾酮和脱氢表雄酮硫酸酯,以排除分泌雄激素的肾上腺及卵巢肿瘤。当血睾酮>2ng/mlDHEA-S70μg/ml时,应高度怀疑上述肿瘤。此外,肾上腺性腺综合征、柯兴综合征及多囊卵巢综合征时雄激素水平增高。

4.其它功能试验

1)孕激素试验:用来评价内源性雌激素水平及生殖道的完整性。

方法:黄体酮20mg,肌注。每日一次,连续5天;或口服甲孕酮8-10mg,每日一次,连续5-7天。观察有无撤退性出血。服药后2-7天内有阴道出血者为阳性,否则即为阴性。

临床意义:阳性结果表明下生殖道通畅,有功能性子宫内膜,且已接受了充分的雌激素准备,因而对孕激素有反应,即所谓Ⅰ度闭经。估计病变部位是下丘脑-垂体功能异常而造成排卵障碍。阴性结果需作雌激素试验进一步澄清。

2)雌激素试验:孕激素试验阴性有两种可能:或者下生殖道不通畅,或者内膜受雌激素准备不够。雌激素试验是给予患者足够量与足够时间的雌激素,以刺激子宫内膜增生。

方法:口服乙烯雌酚1mg,每日一次,连用20天;或炔雌醇005mg,每日一次,连服20天,在用上药的第16天加用黄体酮20mg,每日一次,肌注;或甲孕酮8-10mg,口服,每日一次,连用5天。

临床意义:阳性表示患者具有功能的子宫内膜,闭经是由于体内雌激素不足所致,即所谓Ⅱ度闭经。阴性表示无功能性子宫内膜,病变在子宫,对阴性者需用2倍量雌激素重复试验。

(四)垂体功能检查

用以区别雌激素缺乏的原因是原发于卵巢,还是继发于垂体或下丘脑。

1.垂体促性腺激素测定  垂体促性腺激素增高时以FSH增高的意义较大,FSH上升是卵巢功能减退引起的最早的激素变化,一般以>40mIU/L为标准,可作为原发性卵巢功能不全的诊断,尤其是伴雌二醇下降者,进一步提示卵巢功能衰竭。

LH增高,特别是LH/FSH比值增高>3时,可作为诊断多囊卵巢综合征的指标,也可见于原发性卵巢功能不全。而低LH(低于5mIU/L)比较可靠地指示垂体促性腺功能不足。

2.血清催乳素测定  高催乳素血症是继发性闭经的常见原因,约10-40%的继发性闭经患者有高催乳素血症,卵巢功能不全妇女中,与催乳素有关者占295%。虽然溢乳是高催乳素血症的一个重要临床指标,但有溢乳现象者仅约70%;而仅有溢乳,但月经正常者,则常无催乳素增高。测定催乳素对早期发现垂体微小腺瘤有实用价值。20%溢乳者及30%溢乳闭经综合征有垂体肿瘤。

当血催乳素波动,或有溢乳但催乳素基础值正常而怀疑隐性高催乳素血症时,可行胃复安试验。胃复安通过抑制下丘脑的多巴胺受体而刺激催乳素分泌。

方法:胃复安5mg,或促甲状腺素释放激素(TRH200μg,静注,30分钟后抽血测定催乳素。催乳素明显增高(>200ng/ml)者,在排除药物性高催乳素后需行蝶鞍放射学检查(如CT断层扫描),以排除垂体腺瘤。

3.垂体兴奋试验  对垂体功能不良患者进一步区别原发病变在垂体或垂体以上部位。

方法:快速静脉注射LHRH100μg,注射前15分钟、注射时及注射后15304560120分钟抽血测定血清FSHLH含量。

临床意义:LHRH试验用于检测垂体LH储备量。用LHRH后血LH升高至少3倍(3-5倍)为阳性,LHRH试验阳性,并基础值正常或增高可排除继发性性腺功能减退;高基础值,特别是高刺激值说明存在原发性性腺功能减退。基础值低而正常反应性升高者说明为垂体或下丘脑性性腺功能不全。而基础值低,且对刺激无反应者,说明垂体功能障碍。

由于下丘脑-垂体功能紊乱患者的试验结果有个体差异,为更好地判断LH储备情况,可行LHRH双倍试验。

4.人绝经期绒毛膜促性腺激素试验

方法:人绝经期绒毛膜促性腺激素(HMG150IU,肌注,每日1次,连用10天,用药后第1天和第10天抽血测定雌二醇,第10天超声检查监测卵泡发育情况。

临床意义:雌二醇明显增高及有卵泡发育者,为正常的HMG试验,表明闭经原因在垂体或以上部位;否则为HMG试验阴性,这种患者应做诊断性腹腔镜及卵巢活检,检查有无原始卵泡。

5.氯米芬(克罗米芬)试验  进一步对垂体促性腺激素储备功能进行评估。

方法:克罗米芬50mg,口服,每日2次,连续5天,用药前后测定血LH、雌二醇及FSH,可同时在用药前、停药当天及停药第5B超监测卵泡大小。

临床意义:用药后LH和雌二醇至少增高2倍为阳性,表明下丘脑-垂体轴功能完整;若无LH增高,则表明下丘脑和垂体功能障碍,需做LHRH试验加以区别。若LH分泌增高而无雌二醇增高,表明卵巢无反应。

(五)染色体检查

对所有30岁以下原发闭经及高促性腺激素血症患者,应常规检查染色体核型,以除外Y染色体的存在。有报道闭经患者染色体异常率达4212%,其中含Y染色体占815%。因有Y染色体的成年人中的25%的性腺可能发生恶变,故除雄激素不敏感综合征外,均应在青春期前切除性腺。约30%有Y染色体的患者无男性化表现,因此,即使表现型无异常的患者也必需做染色体分析。有时外周血细胞核型正常,但在性腺内可能包含Y嵌合体,故应多处取材培养,或取口颊粘膜刮片,观察有无Y染色体荧光反应,或测定H-Y抗原,以助于鉴别睾丸组织的存在。

(六)其它内分泌功能检查

肾上腺皮质功能障碍及甲状腺疾病常可引起闭经。对可疑患者应作有关肾上腺及甲状腺功能测定。

[治疗]    治疗内分泌因素所致闭经,重要的是首先明确闭经的原因、类型,治疗的主要目的或者是针对病因治疗,或者通过替代治疗以补充激素缺乏。

(一)病因治疗

对引起闭经的器质性病变进行针对性治疗,多能治愈,如手术切除或放射治疗垂体肿瘤,手术切除卵巢肿瘤、肾上腺肿瘤等,停用口服避孕药的闭经者,大多数在半年内自然恢复,毋需治疗;由精神创伤、生活环境改变等造成的闭经,在消除不良刺激后也多自愈。

(二)内分泌治疗

对于下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍者,或针对病因治疗仍不能恢复月经者,需用激素治疗。治疗前需确定闭经系由卵巢本身因素,即卵巢无功能性卵泡 (如无卵巢组织、卵巢早衰、或虽有卵泡但对刺激无反应)的原发性卵巢功能不全,还是存在完整的下丘脑-垂体-卵泡系统和其产物(即促性腺激素),而是刺激不当,即继发性功能不全。下丘脑-垂体因素所致的卵巢功能障碍,可通过改善脉冲式垂体促性腺激素的分泌,或直接用促性腺激素、或间接用抗雌激素制剂使卵巢功能恢复。对于原发性卵巢功能不全可采用雌激素或雌、孕激素联合进行替代疗法;以预防性激素缺乏所致的后果。以下重点讨论诱发排卵、替代疗法和抑制溢乳三种疗法:

1.诱发排卵  对于继发性闭经而希望生育者,主要是恢复卵巢功能,促进排卵。这些促排卵药物与体内雌激素水平有关。

1)氯米芬(克罗米芬):是一种非甾体药物。有抗雌激素效应,同时有弱雌激素作用,作用机制未完全阐明。其诱发排卵效果取决于:①卵泡能否发育到一定程度;②下丘脑-垂体-卵巢轴功能的完整程度;③下丘脑对雌激素的正反馈作用。排卵率为70-80%,受孕率为30-40%。

用法:从月经第5天(或从黄体酮撤药性流血后5天)开始,有些作者建议月经第3天开始用药。每日1次,连用5天,一般于停药后3-8天排卵,如果对低剂量克罗米芬治疗反应不好,如黄体中期孕酮浓度低于12-15ng/ml,或月经中期卵泡成熟不良,可每次递增50mg,最大剂量每日不超过150mg或延长用药时间(月经第2-11天),最长不超过10天。增加剂量可使FSH反应增强,延长用药时间可使LH反应增加。如仍不能诱发排卵者,应改用其它药物或与其它药物并用。可提高疗效达50%。

克罗米芬治疗时应注意监测下述情况:①应及时发现过度刺激表现;②定期检查宫颈管粘液分泌情况,不应忽视克罗米芬治疗时相对较常见的粘液粘稠而影响受孕;③卵泡成熟和黄体期质量必须通过临床、超声及宫颈粘液分析标准判断。

2)克罗米芬与HCG联合治疗:当单纯克罗米芬治疗虽有适当的卵泡成熟,但无月经中期雌激素诱导的LH释放,而无排卵时需联合应用HCG。故在月经中期,通过测定卵泡大小、雌二醇浓度及LH峰以确定上述条件。诱导排卵用5000-10000IU。低剂量HCG会导致黄素化,但不发生卵泡破裂。

3)克罗米芬与雌激素并用:10-15%的单纯克罗米芬治疗者发生宫颈粘液粘稠,而不利于精子通过。在排除宫颈局部因素后(如宫颈锥切或电凝)可应用雌激素以改善宫颈粘液情况。

用法:在卵泡晚期,约从月经第10天开始服炔雌醇005-015mg,或结合雌激素0625-125mg,每日一次,连服10天。

4HMG

适应证:①希望生育者;②存在可刺激的卵泡(下丘脑-垂体性卵巢功能障碍,低或正常促性腺激素水平);③其它治疗方式无效者。

方法:无固定的治疗方案,剂量必需根据病人反应而定。一般在雄孕激素撤退性出血后或月经第3-5天,HMG1支,肌注,4-5天后做第一次监测,包括血雌二醇或24小时尿雌激素测定,超声监测卵泡生长,以后每2-3天监测情况。根据卵泡生长情况而决定是否增加剂量,HMG每日剂量可由1支逐渐增至4支,直至可证实卵泡反应的有效剂量。排卵前需每日监测。当卵泡成熟时,应用HCG5000-10000IU以诱发排卵。

卵巢对应用HMG的反应取决于两种因素,即应用HMG的量和治疗前卵泡的刺激程度。孕激素试验阳性的闭经,由于内源性促性腺激素已有刺激卵泡的作用,故外源性促性腺激素用药时间相对短,剂量相对低,应用HCG诱发排卵的HMG总治疗时间不应超过25周,否则会因卵细胞老化而增加多倍体的可能性。

5GnRH:下丘脑脉冲式GnRH分泌是正常卵巢功能的前提条件,下丘脑闭经时虽有功能完整的垂体,但缺乏适当的GnRH刺激或刺激减少,可通过静脉或皮下脉冲式应用GnRH可促进垂体合成、储存和分泌LHFSH,而恢复卵巢功能。

适应证:①希望生育者;②下丘脑性闭经(存在可刺激卵泡的垂体);③其它比较简单的治疗方式无效。

方法:GnRH可借助携带式微泵以脉冲方式给药,一般脉冲节律90分钟,每次5-25μg,静脉注射或皮下注射。通常于月经第2天至22天应用。

6)纯正促性腺激素(rFSH)为从绝经后妇女尿液中提取并纯化的酸性糖蛋白促卵泡激素。能促进卵泡的发育与成熟,并能刺激成熟卵泡的颗粒细胞分泌雌激素。适用于卵巢卵泡发育成熟和排卵障碍所致的不孕症。

用法:月经第3天起rFSH75IU,肌注,每日1-2次,5天后视患者雌激素水平及卵泡生长情况而调节剂量。直至卵泡成熟后改用10000IU,一次肌肉注射诱导排卵。但下丘脑功能不全(如Kal1mann综合征)、垂体功能不全(如席汉综合征)者禁用。用药期间应定期做有关检查,如发现重度卵巢过度刺激综合征,则应立即停药。

2.性激素替代治疗  当内源性雄激素未达到卵泡早期水平的患者,无论何种原因引起的低雌激素都可能发生骨质疏松症、脂质代谢紊乱,而使心血管疾病的危险性增高,以及更年期综合征症状。年轻闭经妇女的骨盐丢失与绝经后妇女的变化相似,尤以闭经后的最初几年最为显著。

雄孕激素替代治疗的目的为:除治疗性消除更年期症状外,主要是长期的预防性目的。即:①调整月经周期;②减轻心理和自主神经症状;③防止身体障碍的发生;④减少骨质疏松症和动脉硬化的危险性。

性激素治疗方案与绝经后妇女替代治疗方案相似。对下丘脑性闭经者,可在替代治疗数月后停药,以观察有无自发性月经。但长期雌激素治疗时,要密切注意其可能的不良反应。

3.抑制溢乳  多巴胺拟似剂有溴隐亭和Lisurid,它们与下丘脑多巴胺受体结合发挥拟似剂作用而阻止催乳素分泌。副作用主要是在用药初期出现恶心、眩晕、头痛及低血压,其它少见的副作用是鼻塞、便秘和呕吐。采用小剂量开始,睡前服药逐渐增加剂量可减少其副作用。最近有报道用长效多巴胺促效剂Cabergolin治疗高催乳素血症。

用法:闭经者根据其催乳素水平口服溴隐亭25mg,每日2-3次;无排卵性月经或黄体功能不全者,一般每晚口服1片足够。可连续用药,也可周期性用药。80%患者(垂体腺瘤除外)可达到排卵性月经周期,首次自发性月经平均在治疗6周出现。但半数以上在治疗13周内仍有溢乳。如用药后证实有早孕,尽管至今未证明多巴胺拟似剂有致畸作用,也应及时停药。

第四节   多囊卵巢综合征

1935Stein-Leventhal首次报告一组患者,具有月经紊乱、闭经、无排卵、多毛、肥胖、不孕合并双侧卵巢增大呈多囊改变,称为多囊卵巢综合征(PCO)。这是一组复杂的症候群,患者可具备以上典型症状,也可以只有部分症状。但因排卵障碍而致不孕则是多囊卵巢综合征的主要临床表现。

(发病机制)    多囊卵巢综合征的确切病因不详,目前认为多囊卵巢综合征患者的基本病理生理改变是卵巢产生过多雄激素,而雄激素的过量产生是由于体内多种内分泌系统功能异常协同作用的结果。

(一)下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常

下丘脑-垂体功能异常主要表现在患者有过多的LH分泌,无周期性改变及LH峰出现,而FSH的分泌正常或稍低,从而使LH/FSH比值增加。LH升高究竟是原发还是继发,到目前为止尚不肯定,但主要与以下几个方面有关:①外周甾体激素的不适当反馈。来源于卵巢及肾上腺的雄激素在周围组织转换为雌酮,雌酮对下丘脑形成不适当反馈,致GnRH分泌频率增加。②下丘脑及垂体的自身功能异常,主要是多巴胺数量及活性相对不足,导致垂体分泌GnRH增多。③高雄激素环境增加GnRH促垂体分泌LH的敏感性,表现为LH分泌明显增加而FSH正常甚至相对较低。④多囊性卵巢合成过多抑制素,选择性抑制垂体FSH释放。

LH直接作用于卵巢的卵泡膜细胞,通过增加细胞内支链裂解酶P450C17α的活性,使卵巢内卵泡膜细胞产生过多雄激素。

(二)胰岛素抵抗及高胰岛素血症

胰岛素抵抗及高胰岛素血症在多囊卵巢综合征的病理生理学改变及发病过程中起重要作用。胰岛素拮抗与高胰岛素血症是多囊卵巢综合征常见的表现,胰岛素拮抗可能是原发的干扰因素伴有高雄激素基因而起作用,可能直接关系到胰岛素受体数目的减少,受体形成抗体或受体有缺陷。多囊卵巢综合征患者无论肥胖与否,即使月经周期正常伴有高雄激素征,胰岛素泵试验均显示胰岛素拮抗。但是单从这些现象仍不能对多囊卵巢综合征的病因下结论,因为胰岛素拮抗与高胰岛素患者的内源阿片肽都有反应,用内啡肽拮抗可使胰岛素下降。另一些人研究又认为胰岛素拮抗引起高雄激素症。提出胰岛素拮抗产生高雄激素的理由可能是胰岛素的刺激,扩大了LH刺激卵巢间质细胞,因而分泌大量雄激素,体外培养可以显示胰岛素样生长激素增进卵巢间质细胞产生雄激素。卵巢组织上确有胰岛素受体。也有学者认为有胰岛素的作用是通过胰岛素样生长因子1IGF-1)受体的作用。高浓度胰岛素可与IGF-1受体结合。多囊卵巢综合征患者卵巢间质组织上IGF-1受体数比正常卵巢间质组织中的IGF-1受体数更高。胰岛素还可刺激颗粒细胞使之分泌孕酮,使颗粒细胞黄素化,诱导颗粒细胞上IH受体,同时改变肾上腺细胞对ACTH的敏感性。

(三)胰岛素抵抗与高LH的协同作用

高浓度LH和高浓度胰岛素协同作用,起初引起卵泡膜细胞和间质细胞增生,导致高雄激素血症。而后者进一步导致卵泡萎缩,使颗粒细胞减少,雌激素和黄体酮分泌减少,而LH和胰岛素则刺激卵泡膜细胞增生,分泌过多雄激素,导致严重的高雄激素血症。与此同时,卵巢IGF-1受体增加,性激素结合球蛋白(SGBG)分泌下降,胰岛素样生长因子结合蛋白-1IGFBP-1)下降,这些因子也加重了高雄激素的程度。

(四)IGF-1的作用

部分PCOS患者,特别是肥胖者。LH无明显升高,但却有明显的高雄激素血症,这类患者主要是卵泡膜细胞的LH受体异常增多。IGF-1增加LH受体的表达,加强LH诱导的雄激素合成,使雄激素在卵巢聚积,影响排卵,形成多囊卵巢综合征。多囊卵巢综合征患者血中IGF-1浓度并不明显增高,特别是肥胖的PCOS患者,但其血中IGFBP-1浓度降低,使IGF-1的活性相对增高,从而与LH协同作用,促进卵巢雄激素产生。在肥胖的PCOS患者,IGFBP-1浓度与胰岛素浓度呈负相关,且IGFBP-1浓度比非肥胖组PCOS患者明显降低,推断在这类PCOS患者,游离的IFGBP-1LH协同作用,增加细胞内支链裂解酶P450C17α的活性,从而增加雄激素分泌。

(五)肾上腺功能异常

部分多囊卵巢综合征患者雄激素升高。最近研究认为可能是肾上腺皮质细胞P450C17α酶的复合物调节失常使甾体激素在生物合成过程中从17羟孕酮至雌酮缺乏酶的阻断。肾上腺分泌的脱氢表雄酮(DHEA)与硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)和胰岛素之间的关系呈负相关。胰岛素可使高雄激素妇女的DHEA下降。胰岛素拮抗的多囊卵巢综合征患者则不出现抑制DHEA的现象,肾上腺在多囊卵巢综合征中的重要作用还在于通过肾上腺、卵巢之间的相互作用,使卵巢分泌雄激素增多。因为血清DHEAS作为合成甾体激素的前身物,增加卵泡中雄激素的产生。DHEAS主要来自肾上腺,这可解释多囊卵巢综合征患者经地塞米松治疗也可降低卵巢来源的雄激素的现象。

(临床表现)

(一)临床特点

多囊卵巢综合征的临床表现轻重不一,多发生于20-40岁生育期妇女。典型的多囊卵巢综合征患者主要表现为以下几个方面:

1.月经稀发以至闭经  绝大多数是继发闭经,闭经前常有月经稀发或月经过少,部分患者则表现为无排卵性功能性子宫出血。

2.不孕  不孕多为排卵障碍而引起的原发性不孕,约占不孕患者的06-43%。

3.肥胖  约半数患者有此表现,多在青春期前后出现。常见于多毛体质倾向者,毛发增多,粗而黑,有的毛发分布有男性化倾向。部分患者尚有痤疮。

4.双侧卵巢增大  卵巢增大在双合诊检查时一般不容易发现,通过腹腔镜直视卵巢或B超显像检查可确定卵巢的体积,并可见多囊卵巢综合征卵巢的特征性改变。

值得注意的是多囊卵巢综合征患者并不都具有以上典型体征。有的患者只是在B超下见到多囊卵巢改变,但没有任何症状和体征。有的患者则具有多囊卵巢综合征的部分或全部体征。

(二)激素改变

多囊卵巢综合征患者的内分泌改变往往根据患者的不同临床表现而不同。无论如何,雄激素过多是多囊卵巢综合征的基本特征。多囊卵巢综合征尚可有以下激素的明显升高,包括睾丸酮、游离睾丸酮、雄稀二酮、LHLH/FSH比值、游离雌二醇、雌酮及空腹胰岛素。而性激素结合球蛋白则降低。如果比较肥胖组和非肥胖组多囊卵巢综合征患者,可以发现肥胖组患者胰岛素、游离睾丸酮、雌酮较非肥胖组增高。SHBGLHIGFBP-1和生长激素则比非肥胖组低。

(诊断)    多年以来,多囊卵巢综合征的诊断主要根据Stein-Leventhal描述的临床表现如肥胖、多毛、闭经及卵巢增大。现在看来,这些只代表部分严重的多囊卵巢综合征患者。如只根据这些标准诊断多囊卵巢综合征,将会错过一大批不典型患者。

自从发现放射免疫测定后,LH升高或LH/FSH2增加为诊断多囊卵巢综合征的必须指标。同时,雄激素异常升高也作为诊断多囊卵巢综合征的标准之一。有些作者尚将腹腔镜下卵巢改变作为不可缺的诊断标准。

近年来,高分辨率B超的使用可使人们检查卵巢的形态大小及内部结构。B超改变作为诊断多囊卵巢综合征的基本标准之一已得到普遍承认,而且是诊断多囊卵巢综合征的必备标准。多囊卵巢综合征在B超声像下表现为一侧卵巢内有8个以上直径<10mm的卵泡,沿卵巢包膜下呈车轮状排列,卵巢中央为回声增强的间质组织。间质组织占卵巢总体积>25%,卵巢常常增大,但也可以正常大小。最近尚有人用电子计算机超声图像分析计算卵巢间质面积,发现间质面积与血中雄烯二酮和17羟孕酮浓度有关。这将成为对诊断多囊卵巢综合征有价值的方法之一。

发现卵巢多囊改变的妇女并不一定表现出多囊卵巢综合征的表现,故根据超声检查表现诊断多囊卵巢综合征时应明确两个概念:①多囊卵巢(PCO),指卵巢仅具有上述典型的超声表现。②多囊卵巢综合征,指B超有多囊卵巢改变患者伴有月经稀发或闭经,高雄激素表现(如多毛、痤疮)。

(治疗)    由于多囊卵巢综合征的具体原因不详,因此目前尚无一种有效的治疗方案。现有的治疗方案主要针对多囊卵巢综合征的异常内分泌“恶性循环”,以下治疗方案均为对症治疗而非根除病因,治疗方案的选择应根据主诉而定。

(一)降低体重

降低体重是治疗多囊卵巢综合征的基本原则。体重下降5%则可减轻高雄激素症状如多毛、痤疮等。同时有利于不孕症的治疗。这是因为降低体重可降低血中胰岛素浓度,增加性激素结合球蛋白和胰岛素样生长因子结合蛋白-1浓度,结果导致卵巢雄激素分泌减少及血中游离睾丸酮含量下降。同时,维持正常体重尚可预防多囊卵巢综合征的远期并发症,如糖尿病、高血压、心血管疾病和高脂血症。

除了饮食控制及运动外,二氮嗪、芬氟拉明、生长激素拮抗剂均有助于降低体重。

(二)醋酸环丙孕酮加乙炔雌二醇

对于不需要生育的妇女来说,应首选此方案。醋酸环丙孕酮(达因35Diane35)是具有抗雄激素及抗促性腺激素作用的合成孕激素,具有比避孕药更好的治疗效果。它与乙炔雌二醇合用,可有效地降低雄激素。改善多囊卵巢综合征患者异常的内分泌环境。该药通过作用于雄激素受体,同时抑制LH及雄激素分泌,降低5-降解酶活性,增加睾丸酮代谢清除率,增加血中SHBG浓度等环节降低雄激素的作用,从而可治疗痤疮、多毛等雄激素过多症状。该方案不仅能暂时缓解症状,尚可阻止病情发展,有利于不孕症的治疗,预防远期并发症的发生。

(三)多囊卵巢综合征合并不孕的治疗

1.药物治疗

1)氯米芬(克罗米芬):是用于促排卵治疗多囊卵巢综合征的首选药物。用法是自月经周期第35天开始,每日口服克罗米芬50-200mg,连服5天。克罗米芬治疗的排卵率为75-90%,妊娠率约30-40%。克罗米芬的作用机制是刺激丘脑下部GnRH释放,间接增加FSH的分泌,促使卵泡发育。克罗米芬在增加FSH分泌的同时也增加LH的分泌,过多的LH影响卵子质量,从而导致患者排卵率高而妊娠率低。对于这种情况可以先使用黄体酮来纠正。黄体酮可以降低LH浓度,增加FSH合成及贮存,从而为克罗米芬诱导排卵准备一个理想的内分泌环境,这一方案可增加对克罗米芬的敏感性及妊娠率。使用克罗米芬妊娠率低的另一原因是克罗米芬的抗雌激素作用影响宫颈粘液及子宫内膜,从而影响精子运动及受精卵着床,使妊娠率下降。在有些病例,克罗米芬与结合型雌激素倍美力(premarine)合用可增加妊娠而不影响排卵率。

使用克罗米芬促排卵时通过B超监测发现绝大多数不排卵者为卵泡不发育,少部分为卵泡黄素化不破裂综合征。对于后者,定时注射HCG5000-10000IU可触发排卵及妊娠。而对于血中硫酸脱氢表雄酮过高的患者,加用地塞米松可改善治疗效果。

即使克罗米芬治疗能有75-90%的患者排卵,但仍有部分患者不排卵或不能妊娠。目前认为,克罗米芬治疗无效是指在使用最大剂量克罗米芬时无排卵,或使用克罗米芬有排卵,但治疗6个周期仍不能妊娠。对于有排卵而不能妊娠的患者,应注意检查其它不孕因素,如输卵管通畅度,丈夫精液是否正常等。

2)促性腺激素释放激素(GnRH):促性腺激素释放激素以脉冲形式给药,使用静脉注射泵,每90分钟给药15μg。此方案可引起FSHLH以恰当的比例释放,从而诱发排卵,排卵率约50%,治疗周期妊娠率约29%。此方案不适用于肥胖和高雄激素血症的患者。同时,也不能纠正高LH血症。而该方案的优点是在大部分患者引起单个卵泡发育及排卵,从而降低卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠的发生率。

3)人绝经期促性腺激素(HMG):对于克罗米芬抵抗的多囊卵巢综合征患者,外源性促性腺激素促排卵是常用的治疗方案。人绝经期促性腺激素治疗时患者常发生内源性LH峰,影响卵子质量,导致卵子老化,从而影响妊娠率,使用HMG治疗的妊娠约30%。HMG治疗的主要副作用是卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠,同时,流产率也高达25%。HMG治疗应以较小剂量开始,用药过程应严密监测卵泡发育情况,减少并发症发生。对于有多个卵泡发育或血雌二醇浓度>2000pg/ml,应停止注射HCG,避免卵巢过度刺激综合征发生。

4)纯促卵泡素(pFSH):多囊卵巢综合征患者有多量内源性LH分泌,因此,在诱发排卵时使用纯促卵泡生成素较人绝经期促性腺激素好。有作者报道使用纯促卵泡素诱导排卵时有一种非甾体因子分泌,这种因子可抑制LH分泌。最近研究发现使用纯促卵泡素诱导排卵时LH的分泌受到抑制。LH浓度下降有利于增加多囊卵巢综合征患者妊娠率,降低流产率。

纯促卵泡生成素的治疗效果与剂量密切相关,当使用传统剂量FSH(由每天注射75IU开始,每7天增加75IU,直到有卵泡发育成熟),在停止注射FSH24小时后,HCG5000IU肌注,这一方案与HMG诱导排卵结果相似,妊娠率约35%,但卵巢过度刺激综合征和早期流产的发生率较低。

最近,有作者认为小剂量纯促卵泡素刺激方案疗效较好,该方案的开始剂量为375IU/d,每7天增加375IU,直到有成熟卵泡发育。小剂量为方案使主导卵泡数明显减少,血中雌二醇浓度降低,从而有较高的排卵率和妊娠率。小剂量纯促卵泡素的使用明显改善治疗结果(减少多卵泡发育,降低注射HCG时血中雌二醇浓度,增加排卵率,减少卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠发生率。

5GnRHa+HMG方案:促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)使卵泡期LH浓度降低,避免过早LH峰的出现,从而提高了卵子质量,避免因早熟LH峰而取消周期, 从而增加排卵率和妊娠率,同时也降低流产率。

GnRHa可降低多囊卵巢综合征患者血中LH和雄激素浓度,但对胰岛素抵抗,高胰岛素血症和IGF-1IGFBP-1浓度均无影响,雄激素减少使发育卵子增多,但也常并发卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠。

6GnRHa+GnRH方案:该方案使用GnRHa抑制内源性LHFSH分泌,再使用GnRH脉冲给药,促使垂体分泌适当的LHFSH,从而诱发排卵。尽管这一方案看起来自相矛盾,但仍可有较高的排卵率及妊娠率,无多胎妊娠发生。唯一的缺点是治疗周期较长,流产率较高。

2.体外受精胚胎移植  对于使用促性腺激素治疗6个周期仍不妊娠的多囊卵巢综合征患者,体外受精胚胎移植是非常有效的治疗方法。6个治疗周期的累积妊娠率可达82%,这一结果与因输卵管因素所致不孕的治疗效果相似。其原因在于体外受精胚胎移植不受输卵管因素影响,同时不需要强调控制单卵泡发育。因此,治疗效果较促性腺激素治疗要好。最近尚有作者采用多囊卵巢综合征患者的未成熟卵在体外培养成熟、受精及胚胎移植,这给多囊卵巢综合征的治疗又提供了一种新方法。

3.腹腔镜手术治疗  传统的卵巢楔形切除术由于手术创伤大,术后并发盆腔粘连的发生率高而被摒弃,但近年来腹腔镜手术的使用使手术治疗多囊卵巢综合征再次成为可能。腹腔镜手术的方式有电凝、激光打孔和卵巢活检。术后排卵率可达54-92%,妊娠率为35-69%。手术后患者LH及雄激素水平明显下降。其优点是损伤小、恢复快,一次手术可获多个排卵周期,无多胎妊娠及卵巢过度刺激综合征等合并症。同时,腹腔镜手术尚可了解盆腔及输卵管是否正常。但是,这种疗法的长期疗效尚有待进一步观察。

尽管多囊卵巢综合征合并不孕的治疗有药物和腹腔镜手术促排卵、体外受精胚胎移植等方法可供选择,但每一种方法都有利弊,并有一定的适用对象,方法的选择应根据患者的具体情况而定。

第五节   多毛症与男性化

多毛症是指女性与其同族同龄女性相比,或与其本人病前相比,毛发过度生长、变粗、变黑。男性化是一种临床综合征,是指女性除表现多毛外,尚有阴蒂肥大、肌肉发达、声音低沉、面部痤疮、男性型脱发、女性第二性征减退或消失及闭经等。多毛症与男性化的发生是由于各种原因致体内雄激素水平不同程度增高或由于终末器官对雄激素的敏感性增加所致。大多数多毛妇女(>90)%)有雄激素过高,不足10%为特发性多毛症。

(病理生理和发病机制)

(一)女性雄激素的来源

血循环中的雄激素有三个来源:卵巢、肾上腺皮质及非内分泌组织对激素前体的周围性转化。重要的雄激素按其效能依次为:双氢睾酮(DHT)、睾酮(T)、雄烯二酮(A)、脱氢表雄酮(DHEA)和硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)。其中T为正常女性血循环中主要的雄激素,正常情况下各约25%来自肾上腺和卵巢,其余50%由其前身物质(主要是A,其次为DHEA)在周围组织(皮肤、肝脏及脂肪组织)转化而来。总T98-99%与性激素结合球蛋白(SHBG)或白蛋白结合,仅1-2%是游离的,其为具有代谢活性的部分。T可以不通过转化为DHT直接作用于雄激素敏感部位。DHT几乎全部在对雄激素敏感的末梢组织中由T5α-还原酶(5α-reductase)转化而来,其雄激素活性最强。人体许多部位的毛是在DHT的刺激下生成的。大部分DHT在靶器官进一步代谢为雄烷二醇。血循环中A主要在卵巢(45-60%)及肾上腺皮质(30-45%)中直接合成,只有5-10%由DHEA在末梢组织中转化而成。虽然A的雄激素活性较弱,其活力仅为T10-20%,但它能在对雄激素敏感的组织中进一步转变为T。因此A生成及分泌过多可能是许多女性多毛症患者的重要激素改变。80%的DHEA95%以上的DHEA-S来自肾上腺皮质,两者的雄激素活性极弱。测定血清中DHEA-S有利于了解肾上腺皮质的分泌功能及其雄激素的生成情况。

(二)多毛症与男性化的生化基础

性激素属于类固醇激素,所有类固醇激素的基本结构很相似,是环戊烷多氢菲甲基化的产物。雄激素是19碳类固醇激素,是雄烷的衍生物。所有产生甾体激素的器官除胎盘外,都能由乙酸合成胆固醇,胆固醇是甾体激素合成的直接原料。从胆固醇形成激素的第一步是22-27侧链断裂,形成了△5-孕烯醇酮,故孕烯醇酮是所有性激素生物合成的前体物质。卵巢和肾上腺合成类固醇的特异酶有其相似性,但又有各异,区别在于其精密的酶功能,故卵巢和肾上腺有不同的合成途径。卵巢内无21-羟化酶与11β-羟化酶,正常情况下,卵巢不合成糖和盐皮质激素。

1.卵巢雄激素的生物合成  卵巢内雄激素的生物合成途径与雌激素相似,可通过两条途径:第一条是△5-3β-羟化途径和第二条是△4-3-酮途径:

雄激素多系合成雌激素过程中的中间产物,雄烯二酮是两个合成途径的共同产物。胆固醇转变为孕烯醇酮受LH的调节,整个合成过程必须要有卵泡内膜细胞及颗粒细胞的功能共同参与。卵泡内膜细胞缺少芳香化酶,合成雄激素后由颗粒细胞在芳香化酶的作用下转化为雌激素。正常情况下卵巢中无雄激素的蓄积。如果颗粒细胞受损。卵泡内膜细胞增生活跃,或芳香化酶活性下降,雄激素合成增多,而雄激素向雌激素转化过程障碍,血循环中即有大量的雄激素存在。

2.肾上腺反质类固醇的生物合成  肾上腺皮质主要分泌皮质醇、醛固酮及雄激素。与雄激素合成有关的是束状带及网状带的生物合成,其产生皮质醇、雄激素及少量雌激素。从胆固醇转变为孕烯醇酮受促肾上腺皮质激素(ACTH)的调节,是肾上腺皮质激素合成的限速步骤。肾上腺皮质生成的雄激素主要是DHEADHEA-S,由17α-烃孕烯醇酮生成。A主要是由17α-羟孕酮生成,少量由DHEA转变而来,一小部分A转变为T。皮质醇主要从17α-羟孕酮经21-羟化酶及11β-羟化酶的羟化作用生成。当2111β-羟化酶缺乏时,17α-羟孕酮明显增加,雄激素分泌增多。

3.正雄激素的腺外转化  大量的激素可从血中渗入脂肪组织中,后者可起激素的贮存作用。在外周组织中(主要是皮肤、肝脏及脂肪),有17β羟甾氧化还原酶,可将A转化为T。在靶器官中,T5α-还原酶转化为活性更强的DHT,再经3β-羟脱氢酶还原为3β-雄烷二醇。

4.雄激素在血清中的运转  雄激素运转的改变可能在多毛症的发病机制中起作用。性激素作用的强弱与激素的种类、总量,相互间的转化、分泌及代谢清除率有关,此外亦与游离的激素量有关。游离的激素量主要取决于SHBG水平。SHBG多,性激素结合的多,游离的减少;SHBG少,结合的少,游离的激素将增多。正常妇女,约有65%的血清TSHBG紧密结合,其余的多与由蛋白松散地结合,游离T仅占总量的1-2%。SHBG在肝内合成,其对性激素的反应十分敏感,雌激素促进其合成,雄激素抑制其合成。雄激素过多的妇女血清SHBG水平下降,游离T的比例增高,总T水平只要轻度增高,游离T即明显增高。因此测定游离T比测定总T能更好地反映血清雄激素的活性。此外,孕激素(除外甲孕酮)、糖皮质激素及生长激素过多,甲状腺素不足及肥胖时SHBG浓度亦可下降。

(三)毛发生长与内分泌的关系

毛发的多少和分布因性别和种族的不同而有差异。在出生前,毛囊的数量就已固定。青春期前体表的大部分被纤细的、无色素的毳毛覆盖,头皮、睫和眉部较粗的有色素的毛称为终毛。按其受性激素的影响情况,毛发可分为三类:第一类不受性激素的影响,如头发、眼睫毛和眉毛等;第二类受男女两类性激素的影响,如腋毛、阴毛、四肢和下腹部的毛;第三类受男性激素的影响,如胡须。耳前、鼻、耻骨上三角和躯体的毛。雄激素能增加毛发生长、色素沉着和毛茎直径,因此能促使毳毛变成终毛。皮肤基本上是一种内分泌器官,它含有多种酶,能将血循环的雄激素前体转化为雄激素,在该处引起生物效应,因此毛囊的敏感性在多毛症的表现中起重要作用。雌激素也影响毛发的生长,临床观察表明雄激素发动对性激素敏感区终毛的生长过程,而雌激素可对此过程进行负调节。相对和绝对性雌激素低落使雄激素对毛发的影响更加明显地表现出来。毛囊的数量既是在胚胎时期已固定,所谓 “多毛”,实际上并不是毛囊数量的增多,而是毛发生长速度加快、变粗、色变深,而显示出多毛的表现。

(病因)

(一)卵巢因素

1.多囊卵巢综合征(PCOS    PCOS是临床上引起多毛最常见的原因。临床表现月经不规则、多毛、肥胖、长期无排卵而不孕,通常无其他男性化表现。内分泌特征为LH升高、FSH不足,导致LH/FSH比值升高(大于21),TA合成和分泌增加。一部分患者为高胰岛素血症性胰岛素抵抗。患者卵巢可增大,包膜增厚,卵巢内有多个发育程度和大小不等的滤泡(直径2-8mm),卵巢间质和髓质增生。月经不规则是PCOS与特发性多毛相鉴别的临床特征之一。库欣综合征、先天性肾上腺增生症(CAH)、肾上腺或卵巢的男性化肿瘤均可引起卵巢多囊性改变,必须注意加以鉴别。

2.卵泡膜细胞增生症 这种病变类似于PCOS,但有所区别。在卵巢间质中,有弥散性的黄素化卵泡膜细胞小岛,分泌过多的雄激素。卵巢卵泡少,原始卵泡由于脂肪性变而退化,故数目较PCOS少。间质增生显著,卵巢更为实性。

3.卵巢男性化肿瘤  较为罕见,多发生于30-50岁之间。患者发病前月经及生育能力正常,发病后出现明显的男性化、闭经和不孕等表现。最常见的分泌雄激素的卵巢肿瘤为男性细胞瘤(又称含睾丸母细胞瘤),男性化表现较明显。其他男性化肿瘤,如门细胞瘤、类脂质细胞瘤、颗粒细胞瘤及卵泡膜细胞瘤等,亦可有不同程度的男性化。这些肿瘤,尤其是门细胞瘤常较小不易被触及,激素测定非常有助于诊断,其特点为体内雄激素水平升高且大多数患者肿瘤分泌雄激素既不受ACTH的调节,也不受促性腺激素的调节。

(二)肾上腺因素

1.先天性肾上腺皮质增生  CAH属常染色体隐性遗传病。最多见的为先天性21-羟化酶及11β-羟化酶缺乏症。此类患者肾上腺糖皮质激素不能合成,解除了对垂体ACTH的抑制,使ACTH分泌增多,刺激肾上腺皮质增生,造成在酶缺乏之前的代谢物质——17α-羟孕酮、17α-羟孕烯醇酮及其代谢产物孕三醇堆积,雄激素分泌增多,而引起男性化表现。患者性腺为卵巢,染色体为46XX,内生殖器有输卵管及子宫,均属正常女性。但外生殖器和第二性征可有不同程度的男性化,轻者阴蒂肥大,重者出现发育不全的阴茎和阴囊、多毛、胡须生长、出现喉结、音低等。患者常在胎儿期已受过多雄激素的影响,故出生时其生殖器发育已出现异常。

少数患者为迟发性肾上腺皮质增生症,临床表现延迟到青春期后才出现,其典型的表现为缓慢进行性多毛伴月经稀少,无明显生殖器畸形。实验室检查显示血清TA水平升高,17α-羟孕酮基础值与正常人有明显重叠,但ACTH兴奋试验后其水平显著高于正常人,此最具诊断价值。血清皮质醇水平通常是正常的,这提示该缺陷较轻微,已被完全代偿。

2.库欣综合征  是由各种原因导致肾上腺皮质功能亢进所致。

1)库欣病:是库欣综合征的最主要类型,约占70%。由于下丘脑-垂体功能紊乱或垂体瘤,使垂体分泌过多ACTH,引起双侧肾上腺皮质增生,功能亢进。临床表现以糖皮质激素增多症状为主,可伴有不同程度的盐皮质激素增多和雄激素增多的症状,常出现多毛、痤疮及闭经,通常无其他严重的男性化表现。血清DHEADHEA-SA水平均中等增多,雄激素分泌增多与ACTH分泌呈平行关系。

2)肾上腺肿瘤:占库欣综合征的17-19%,肾上腺皮质的良性和恶性肿瘤均可导致雄激素增多症。肿瘤的生代和分泌功能为自主性,不受垂体ACTH的控制,也不受外源性糖皮质激素的抑制。对于外源性ACTH的刺激,肾上腺癌一般不反应,腺瘤有时可反应。患者多毛及其他男性化表现发展迅速,并伴有糖皮质激素或盐皮质激素分泌过多所致的周身代谢异常。

3)异位ACTH综合征:临床上较少见,是由于肾上腺以外的癌瘤产生有生物活性的ACTH,刺激肾上腺皮质增生。最常见的是肺燕麦细胞癌(约占50%),其次为胸腺瘤和胰腺瘤(各约占10%),其他还有起源于神经脊组织的瘤、甲状腺髓样癌等。

(三)其他因素

1.特发性多毛症  是指在雄激素敏感区有过多毛发生长,但无其他男性化表现,月经规律,生殖功能正常,雄激素(总的及游离TADHEA-S)水平在正常范围,卵巢和肾上腺均无异常。原因是有些妇女的皮肤或毛囊对雄激素过于敏感,既使是体内正常水平的雄激素或小剂量的外源性雄激素也能引起多毛症。其主要机制是皮肤内的5α-还原酶活性增强,使T转化为活性更强的DHT增多。这类患者多有家族性多毛史,在青春期前后开始发病,进展缓慢。

2.药物因素  主要是雄激素,其次是糖皮质激素或孕激素的长期或大量应用。可出现多毛,甚至其他男性化表现。非激素类药物,如苯妥英钠、长压定等也可诱发多毛。

3.中枢神经性因素  某些脑炎、颅外伤、多发性脑脊髓硬化症或松果体肿瘤等疾病,可促使雄激素分泌增多,而出现多毛,通常无其他男性化表现。

4.高催乳素血症  有研究发现肾上腺细胞膜上有泌乳素受体,催乳素可刺激肾上腺雄激素的分泌。催乳素水平升高通常伴有血清DHEADHEA-S升高,约20%的垂体催乳素腺瘤妇女有多毛症和痤疮。

5.绝经后多毛  绝经后雌激素水平下降,FSHLH水平升高,刺激卵巢间质产生雄激素,致E2/T比值降低。又由于垂体功能活动失调,对肾上腺皮质刺激增加,造成激素平衡失调,从而引起多毛。

6.妊娠期多毛  妊娠期大量的绒毛膜促性腺激素可使卵巢有极度的黄素化或刺激门细胞,产生雄激素增加,引起多毛。

7.应激因素  应激时,下丘脑的促肾上腺释放激素(CRH)增加,使垂体分泌ACTH增加,对肾上腺皮质产生过度刺激,可出现雄激素增加,导致多毛。

(诊断)

(一)病史

详细询问用药史,主要是服用激素的类型、剂量及持续时间。询问有无多毛家族史。注意排除中枢神经性疾患及慢性肝脏疾病。此外,可根据发病情况协助诊断。青春期后起病进展缓慢的多毛,不伴有月经异常者,通常提示为特发性多毛;而较早伴发月经异常着,病因在卵巢的可能性大。伴发库欣综合征表现而晚期才出现月经紊乱者,病因在肾上腺的可能性大。短叶间内(如数月内)出现明显多毛及男性化者,很可能有产生雄激素的肾上腺或卵巢肿瘤。先天性肾上腺皮质增生患者自幼即有外生殖器发育异常,并可伴有糖盐代谢异常的表现。

(二)体检

1.毛发的分布情况  唇上、鬓角、乳晕周围、下腹部及四肢等部位出现终毛是正常的,但需与患者原来毛发分布情况进行对比,如原来无毛处出现毛发时,应考虑有潜在病因的可能。背上部、肩部、上腹部、前胸、耻骨上三角、大腿内侧及耳、鼻等处出现终毛则提示有较明显的雄激素作用。临床上有不同的评定多毛的方法,世界卫生组织推荐的较理想的方法是Ferriman-Gallway毛发评分标准,记录9个部位,并对每一部位作14级评分,总分大于6提示体毛生长异常,可能有来自肾上腺或卵巢的雄激素过多症。由于体内雄激素增高,有时可见男性型秃顶、颞侧脱发。

2.男性化表现  注意观察有无男性型阴毛、阴蒂肥大、乳腺萎缩、声音低沉及其他外生殖器发育异常。常见于先天性肾上腺皮质增生及分泌雄激素的肿瘤。

3.库欣综合征的表现  部分病人可伴有向心性肥胖、满月脸、紫纹及高血压等。

4.妇科检查  如能触及单侧卵巢增大,卵巢肿瘤的可能性较大。如双侧卵巢轻度增大,则有PCOS的可能。但卵巢大小正常并不能排除卵巢疾患。

(三)实验室检查

实验室检查有助于除外卵巢及肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生或库欣综合征;鉴别多毛症是由于雄激素生成及分泌增多,还是由于在末梢组织DHT生成过多或毛囊过于敏感;判断雄激素增多是卵巢因素抑或肾上腺因素。

1.血清睾酮  正常妇女血总T值为07-28nmol/L,游离<83pmol/L。研究表明:游离T水平与T分泌率呈高度相关,多毛症患者游离T几乎均增高,而总T增高者仅占40-50%,因此游离T比总T能更准确地反映体内雄激素活性。若总T7nmol/L,应高度怀疑卵巢或肾上腺的男性化肿瘤。

2.血清雄烯二酮  A是肾上腺及卵巢混合源性雄激素,它既有昼夜节律性变化又可在月经中期大量释放。由于50TA在外周转化而来的,因此了解A水平对诊断很有帮助。血清A水平>21nmol/L时提示有分泌雄激素的肿瘤。

3.硫酸脱氢表雄酮  DHEA-S是肾上腺来源特有的雄激素,其血中浓度高而稳定,半衰期较长,故是反映肾上腺雄激素分泌的最好指标。近年来以放射免疫法测定血清中DHEA-S浓度来代替24小时尿中17-酮浓度,更为方便和准确。DHEA-S水平>182μmol/L时提示雄激素过多来源于肾上腺。

4.血17-羟孕酮  正常情况下17-羟孕酮可在肾上腺2111β-羟化酶的作用下转化为皮质醇。正常育龄妇女卵泡期血中浓度为06-24nmol/L,黄体期达24-91nmol/L。在2111β-羟化酶缺乏所致先天性肾上腺增生症患者,血17-羟孕酮水平>91nmol/L,如>242nmol/L即可诊断为本症。迟发性肾上腺皮质增生症所致多毛妇女,17-羟孕酮的基础水平可以在正常范围,但用ACTH刺激后17-羟孕酮水平可显著升高,这一指标可用于迟发性肾上腺皮质增生症的诊断。

5.血清黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)如血清LH水平增高,FSH正常或降低,LH/FSH2LH对促性腺激素释放激素(GnRH)反应增强,则提示PCOS

6.双氢睾酮及3α-雄烷二醇葡萄糖苷酸(3αAGT5α-还原酶的作用下转化为DHT,并进一步代谢为3αAG。如多毛症妇女血清总T、游离TADHEA-S水平均正常,则应测DHT3αAG水平,以了解5α-还原酶的活性。特发性多毛症妇女,血清DHT3αAG水平可增高,表明5α-还原酶活性增强。

7.尿17-酮类固醇(17-KS    17-KS为来自肾上腺和卵巢两者所产生雄激素的代谢产物,其中大部分来自肾上腺。主要是DHEADHEA-SA的代谢产物,仅不足1%来自T及其代谢产物。17-KS对估计病情的作用很小,只有明显升高时方能可靠地反映病态。近来已被血清TDHEA-S的直接测定所代替。

8.地塞米松抑制试验

1)过夜小剂量地塞米松抑制试验:是筛选库欣综合征的简单方法。具体方法是给药当日晨采血测基础皮质醇水平,晚11时服地塞米松1mg,翌晨8时复查皮质醇。如用药后皮质醇<5μg/dl,可排除库欣综合征,若>1Oλg/dl,又无引起假阳性的因素存在,则可能是库欣综合征。

2)两天小剂量地塞米松抑制试验:服地塞米松05mg,每6小时一次,共服2天,服药前后测定血清TA水平。一般认为,服药后雄激素水平下降50%以上,提示雄激素增多来源于肾上腺,下降不足50%则可能是卵巢来源。

37天地塞米松抑制试验:由于DHEA-S的半衰期较长,对于血清DHEA-S水平增高的患者应进行7天地塞米松抑制试验(05mg,每6小时一次,共7天)。试验前及试验第8天测血清DHEA-S,如试验后DHEA-S不被抑制,应考虑肾上腺肿瘤;完全被抑制提示为先天性或迟发性肾上腺皮质增生症,此类患者抑制试验后17-羟孕酮亦恢复到正常水平。

9.口服避孕药(OC)抑制试验  若患者的TA水平增高而DHEA-S正常或轻度升高,应进行雌孕激素复合避孕药试验,按标准的周期方法服药。如患者血清雄激素生成过多是依赖于促性腺激素(如PCOS),用药1个月后垂体LHFSH分泌将受到抑制,T(尤其是游离T)水平降低。若雄激素不受抑制,则提示过多的雄激素来自肾上腺(肿瘤或酶缺乏),或是由于卵巢肿瘤所致。

10ACTH兴奋试验  如果血清雄激素增多能被地塞米松所抑制,可进一步测定血17-羟孕酮对ACTH的反应。由于17-羟孕酮在黄体期浓度较高且随排卵后的采血时间不同而变化,故此试验应在卵泡期进行。静注025mgα124ACTH,于注射前及注射后3060分钟分别采血测17-羟孕酮。如兴奋后17-羟孕酮显著高于正常人,提示为迟发性肾上腺皮质增生症。

11.其它  对疑有肿瘤的患者,应进一步做肾上腺或卵巢的超声、CTMRI扫描。

(治疗)

(一)病因治疗

根据病史,体检及实验室检查找出病因,首先治疗原发病。如先天性肾上腺度质增生患者,应给肾上腺糖皮质激素,一方面为替代性补充,另一方面则可抑制ACTH的过多释放,而间接减少雄激素的分泌。如系卵巢、肾上腺或垂体肿瘤可行手术治疗或放射治疗。

(二)多毛的治疗

1.抑制雄激素的生成  抑制疗法是非特异性的,按理想可用小剂量糖皮质激素抑制肾上腺产物,口服避孕药抑制卵巢产物。由于多数多毛症妇女仅有轻度的睾酮生成增多且主要来源于卵巢,故临床上常先采用含有雌激素的口服避孕药治疗。

1)口服避孕药或孕酮:含有雌孕激素的口服避孕药呵抑制LHFSH的分泌,使依赖LH的卵巢雄激素生成减少。此药所含的孕激素可使T代谢率增快,雌激素能刺激SHBG的生成,游离T水平下降。故OC比单独使用孕激素效果好。在选择用药时,应避免采用雄激素活性较强的孕激素,特别是18-甲基炔诺酮。含少量乙炔雌二醇(35-50Hg)的OC可使多数患者血清SHBG水平增高,进而使血清游离T降低。如进行上述治疗3个月后多毛仍未见好转,应重新检查血清雄激素水平,以便了解卵巢功能是否被适当地抑制。血清游离T可以监测OC的疗效。

OC的主要副作用为水肿、体重增加、恶心及乳房胀痛,随诊中应注意检查有无高血压,原有的子宫肌瘤及黑斑是否增大。禁忌证包括:依赖雌激素的肿瘤、乳腺癌、血栓性静脉炎及血栓栓塞病、冠心病、原因不明的子宫出血及妊娠。有肝病、高甘油三酯血症、糖尿病、偏头痛及高血压病者慎用。

2)糖皮质激素:若高雄激素主要来源于肾上腺,可用糖皮质激素治疗。以地塞米松和强的松较好,因为它们与受体的亲和力较大。用此类药物呵抑制垂体ACTH的分泌,而使依赖ACTH的肾上腺雄激素分泌减少。用法:每晚服地塞米松05-075mg,或强的松5-75mg/d。可用DHEA-S水平监测疗效。长期用糖皮质激素治疗者应注意下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制的可能性。

3)雌孕激素与地塞米松联合应用:能降低全部病例的血清游离T,适用于高雄激素是肾上腺和卵巢的共同来源或来源难以确定的患者。

4)促性腺激素释放激素类似物(GnRH-A):近年研究表明长期用GnRH-A治疗可使垂体脱敏,垂体-卵巢功能被抑制,从而明显减少依赖LH的卵巢雄激素的生成并显著改善多毛评分。用法:可经皮下注射或鼻喷,每日一次,剂量500-1000μg/d,持续6个月。但长期单独使用GnRH-A可出现低雌症状及骨量减少等副作用,故许多学者主张GnRH-AOC合并使用,此法不仅能预防单独使用GnRH-A的副作用,且能增加疗效,使LH及游离T下降更明显,更持久。

2.抗雄激素治疗

1)醋酸赛普龙(CPA)或醋酸氯地孕酮(CA):此类药主要是与DHT特异受体结合的竞争抑制剂,其作用于靶器官,阻断雄激素与毛囊上的受体结合。其次有抑制LH的作用,因而能抑制卵巢雄激素的产生。由于用此类药治疗时雌激素分泌也减少,故通常同时加倍美力。用法:周期第5-25天服倍美力0625mg及醋酸赛普龙10-50mg/d,疗程应持续至少10-12个月,此法疗效较好。由于此类药具有孕激素作用,又与雌激素配伍应用,其副作用及禁忌证与OC类似。

2)安体舒通:安体舒通除了具有醛固酮拮抗作用外,还有对抗雄激素的作用。其作用机制:①在末梢组织与DHT竞争性地结合;②抑制17α-羟化酶,使TA生成减少;③能加速T转化为E2,剂量为20-40mng,每日3次,国外资料最大量每日200mg。安体舒通的副作用有高血钾、低血钠、血容量减少及胃肠和神经系统症状,大剂量时可出现月经紊乱。治疗期间应注意随访观察。

3)氟化酰胺:氟化酰胺是一种非类固醇复合物,无任何激素样作用,不干扰月经周期。通过阻断雄激素受体而起抗雄激素作用,一些资料表明氟化酶胺也能减少雄激素的合成或增强雄激素代谢,成为无活性的分子。近年来许多临床研究证实此药是治疗多毛症的有效药物,其疗效优于安体舒通。用法:每次125mg2-3/日,持续用药6-12个月以上。一般无严重的副作用。但长期大剂量使用,尤其剂量超过500mg/d时可出现肝损害,故治疗期间应定期检查肝功能。此药是否造成胎儿畸形尚无定论,服药期间应避孕。

4finlasteride:是一种特异的5α-还原酶抑制剂,无激素样作用,对促性腺激素的分泌无影响。用药后血中DHT水平明显下降,T增加,SHBG水平可能增加。用法:5-75mg/d,治疗3-6个月多毛评分开始明显减少。副作用:治疗初期可出现头痛、体力轻度减退等,不需中断治疗,用药一个月后症状可消失。因治疗后血DHT明显下降,可致男胎女性化,故服药期间应避孕。

近来,提出避孕药与氟化酯胺或finasteride合用疗效较好,可确保3-6个月内显著减轻多毛体征。

3.美容治疗  体毛的生长周期为5-6个月,胡须的周期更长。内科治疗可以抑制毛发新的生长,但已经出现的多毛则一时难于消退,常于开始治疗后3-6个月多毛症状才有所改善。因此在药物治疗的头几个月或治疗无效时可辅以美容治疗。①剃毛:剃除终毛是最容易和廉价的方法,它并不像一般所认为的那样能使毛发变粗或使之生长加快;②使用脱毛剂,但应注意可出现局部皮肤刺激反应;③蜡疗法;④电解法:此法疗效满意,但费用昂贵,如操作不当可遗留疤痕。不宜采用人工拔毛,以免造成创伤,引起感染。

4.控制体重  许多多毛的妇女是肥胖的,肥胖者血中胰岛素水平常处于高值,可刺激卵巢源性雄激素产生。此外脂肪组织是雄激素腺外转化及贮存的场所。用低热卡饮食引起体重下降,可改善多毛妇女的高胰岛素血症及高雄激素血症,有益于多毛症的治疗。

第六节   催乳素分泌异常与不孕

在动物界和人类,高催乳素血症、异常泌乳与生殖功能不足常相伴发生。临床观察高催乳素血症(HPRL)患者中一部分可以表现为病理性泌乳,而哺乳动物(包括人在内)如持续哺乳则可造成不孕。早在1885年即有报告,如妇女产后持续哺乳,可出现子宫萎缩、闭经和持续泌乳,后将该病命名为Chiari-Frommel综合征。至1953年,ArgonzDel-Castillo认为该病的特点为雌激素不足,泌乳和尿雌素水平低下;1年以后,AlbrightForbes又报告了一种综合征,为泌乳、闭经和尿FSH水平低下,并将此综合征以他们的名字命名。事实上,以上这些综合征很可能是同一疾病发展的不同阶段且均可导致不孕。自1972年采用催乳素(PRL)放射免疫测定法以来,才得以对不正常泌乳得出正确的诊断和鉴别诊断,我们才藉此认识到生殖功能的某些不足可能与PRL分泌或释放异常有关。

一、催乳素的生理性分泌

(一)下丘脑-垂体轴与PRL

从组织学上讲,PRL是垂体前叶内分泌中唯一受下丘脑抑制性调控的激素。动物实验研究证实,将垂体自大脑基底部移植至体内其他部位或保留在器官内培养仍可持续分泌PRL,虽曾有人设想可能有一种单纯的抑制因子做为PRL的唯一调节者,但经多次尝试,均未从下丘脑分离出PRL抑制因子。目前看来,PRL很可能是由许多化学信号参与进行调节的,包括兴奋和抑制两类,相互作用于下丘脑-垂体轴的不同层次和水平上,而主要的抑制因子可能是多巴胺(DA),这种神经递质不论在体内或体外,均能迅速地抑制PRL的分泌。通过大鼠的实验研究证实,DA来自正中隆突,经垂体门脉系统对PRL的分泌起抑制作用。将DA灌注给实验前已经预处理过的猴,则70%的PRL分泌可被阻断。另一个进一步证明DAPRL分泌主要调节者的研究是来自猴和大鼠的吸吮实验:当给哺乳动物外源性DA突然减量时,可引起PRL分泌大幅度增加。在大鼠模拟吸吮实验中观察到,吸吮时下丘脑DA分泌有所下降,但这一短暂的DA下降所引起的PRL分泌稍增加,是否与吸吮动作的刺激有关尚不清楚。

从细胞水平看,DA可能通过cAMPCa依赖两个机制作用于PRL细胞。目前已证实在PRL细胞膜上有具高亲和力的DA受体,当DA受体复合物形成后,腺嘌呤环化酶即产生抑制作用,造成cAMP的下降和Ca依赖的PRL释放。

第二个对PRI,分泌起抑制作用的物质是γ-氨基丁酸(GABA),研究证明GABA分泌入垂体门脉系统,其受体亦位于垂体泌乳细胞上。但DAPRL的抑制作用明显大于GABA,研究认为二者对泌乳细胞有不同的抑制功能;DA在转录上抑制PRL的合成,cAMP可增强DA在这方面的作用。此外,DA可使新合成的PRL储存,而在DA撤退后可迅速释放,GABA则无此方面作用。

虽然对PRL的调控主要是抑制作用,但目前已证实许多因素可引起PRL的短暂释放,这些因素包括促甲状腺素释放激素(TRH)、血管活性肠多肽(VIP)和血管紧张素Ⅱ(等,已证明TRH无论在体内和体外均能刺激PRL合成和释放,但在PRL正常分泌的生理调控上,它仅起较小的作用。

VIP来自猪十二指肠,为28个氨基酸组成的多肽,广泛存在于整个神经系统,此激素已自下丘脑门脉中测得,它的释放可能由前列腺素所调节。曾有研究表明,VIP可能由腺垂体产生,虽其确切作用尚未肯定,但有报道认为VTP可能是垂体内PRL分泌的调节物质。

 经体内和体外的实验研究均证明AngⅡ可刺激PRL释放,并发现泌乳细胞上有AngⅡ受体,而提示它有直接作用的可能性。Angn是一种8肽,广泛存在于脑部,注射后可引起PRL快速释放,且远远超过由TRH刺激所产生的释放量,此反应可被AngⅡ的拮抗物所阻断。

其他一些神经递质也参与对PRL分泌的调控,如5-HT前体可引起PRL明显上升,而5-HT拮抗物则可阻断此作用。有研究认为内源性阿片肽(EOP)可通过抑制DA的转化和释放改变PRL的分泌状态。另一种下丘脑的神经递质组胺可通过与H1受体的结合而刺激PRL释放,并通过与H2受体的相互作用抑制PRL释放。另有研究证明有两种神经肽,一个是三十肽,一个是十肽(P物质)均对PRL释放有刺激作用。至于以上神经肽对调控PRL分泌的确切作用则目前尚不清楚。

(二)PRL的自我分泌与分泌调控

虽然PRL的主要调节途径是来自下丘脑正中隆凸和垂体,但仍有几种错综复杂的(体液的或神经的)机制可能参与对PRL分泌的调控。首先,早已证实的下丘脑门脉系统血液的逆流学说支持PRL可通过短反馈机制调节其本身的分泌。此外,大鼠实验研究证实,向心室内注入PRL可使正中隆突部位DA的转化和释放增加。同样,当哺乳和妊娠时DA的转化率上升。垂体切除或服用溴隐亭CB154后则下降。至于PRL分泌的垂体内机制则与PRL的自我分泌调节有关。已证实将放射标记的氨基酸加入垂体细胞进行培养则可合成VIP,并刺激PRL的分泌,而将抗VIP抗体加入培养基则PRL的分泌即被抑制。这一发现与临床研究一致,服用VIP拮抗剂时可抑制PRL的分泌。因此可断言在PRL的合成和释放中VTP起着腺体自分泌调节的作用。

在体和离体实验研究报道认为,促性腺物质可对PRL分泌起调节作用,如将人工合成的GnRH加入冷冻大鼠的和人的垂体单层细胞进行培养,证明可释放PRL,如将PRL细胞自垂体腺细胞中分离进行培养则GnRH不能刺激PRL的分泌,如再将这两种细胞合在一起,则又恢复了GnRHPRL分泌的刺激作用。以上的实验如再加入GnRH拮抗剂进行培养,PRL的释放即被抑制。

另一种研究发现,将LH与大鼠胚胎乳腺细胞一起培养时则可刺激该细胞的分化。也有研究报道将β-LHFSH和人垂体细胞一起进行体外培养不能持续刺激PRL分泌,如加入β-LHFSH抗血清则抑制PRL的释放。

另有关于啮齿动物的研究发现GnRH相关肽(GAP)可抑制啮齿动物模型PRL的分泌。

总之,以上的研究表明至少在离体实验中PRL的分泌受到垂体促性腺细胞和GnRH的调节,而PRL的自分泌调节和旁分泌调节机制则是一个尚未阐明的错综复杂的网络,尚需进一步研究证实。

(三)PRL与卵巢功能

HPRL伴有或不伴有月经周期异常,以及所致之不孕与不育,已有推测可能继发于PRL对卵巢的直接作用,而不是来自中枢的抑制。其可能的发生机制包括:发展中优势卵泡的萎缩,排卵和正常黄体发育的抑制和中断,黄体早熟和衰退等。以上的概念均已自实验和研究中得到证实相支持。如研究发现大鼠胚胎的卵巢间质细胞内含有一种高特异性和高亲和力的PRL受体 PRL-R),故而使PRL间接对由LH所调节的雄激素的合成起有效的抑制作用(由于大部分的雄激素底物均来自卵泡膜细胞),当HPRL时由于雄激素的减少而导致雌激素合成下降。此外,已证实高亲和力的PRL-R存在于卵巢颗粒细胞膜靠近基底层部分,细胞内含有芳香化酶,实验证明FSH可诱发芳香化酶活性,如将高浓度的PRL100ng/ml)与颗粒细胞一起培养,FSH的这一作用即可完全被阻断。在体研究也发现PRL可阻断大鼠排卵前卵泡芳香化酶的活性。以上的研究结果表明PRL可能通过某种机制破坏了卵巢雄激素前身的合成和芳香化酶的诱导,从而造成雌激素合成和FSH受体诱导的下降。由于大鼠卵细胞胞浆内PRLPRL-R的浓度均很高,故推测大鼠卵细胞内存在PRL活性。这些发现是否与卵泡的发生和卵细胞的健康有直接关系尚不十分清楚,但至少可能表明PRL可在一定水平上影响和改变卵巢的功能状态。人类的离体研究已证实PRL存在于卵泡的微环境中,在早卵泡期生长卵泡的卵泡液中PRL可高于血中水平4-6倍,且大多数卵泡均表现为PRL水平较高而E2水平较低,其次,HPRL患者当PRL100ng/ml时,卵巢中的卵泡100%呈萎缩状态。另有研究发现高浓度的PRL可阻断人离体卵细胞中E2的合成和经HCG刺激后的E2合成。以上结果表明,在人类PRL分泌过多可干扰正常卵泡的发育过程,但是否进一过程会导致排卵障碍则尚未得出明确的结论。

至于PRL对黄体的作用则更不清楚,目前较多的来自大鼠的研究发现PRL既可刺激又可抑制黄体的功能,从积极方面讲,PRL参与了LH-R的诱导而刺激P的合成,显然此作用对正常黄体化的过程是非常重要的,而在人的离体实验研究中证实高浓度的PRLPE2的合成均有抑制作用。近年来,人PRL和黄体功能之间的关系已引起人们的重视,实际上,HPRLPRL水平过低均可影响黄体功能,甚或导致黄体功能不全(LPD)。人颗粒细胞培养发现在PRL浓度达100ng/ml环境中P的生成受到抑制,且卵泡液中FSHE2均低于正常,颗粒细胞数减少。相反,如给正常妇女服用CB154,当PRL值下降至2-3ng/ml时,则黄体期缩短,血中P水平下降。临床资料也证实HPRLPRL过低患者中常伴有不同程度的卵泡发育不良或黄体功能不全,表明PRL分泌异常不论过高或过低均可影响卵巢的生殖生理功能而导致不孕或不育。

至于PRL对男性生殖的影响,已有研究表明PRL可影响男性下丘脑-垂体-睾丸轴的功能。动物实验证实天然PRL提取物可使成熟雄鸽的睾丸缩小。有关人的研究则发现PRL几乎影响男性生殖的各个环节,包括性腺功能、性行为、副生殖腺以及中枢的特定区域,在某些动物种族PRL甚至是保持生育功能最重要的激素。PRLH-P轴系的影响主要表现在增加LH脉冲释放频率和改变其振幅。此作用可能由于PRL改变了垂体促性腺激素释放激素受体(GnRH-R)的基础状态。有报道对患有PRL腺瘤的性腺功能不全男性给予GnRH脉冲治疗可恢复正常的LH脉冲释放和睾酮水平。

目前已证实PRL-R存在于雄性大鼠睾丸间质细胞中,但尚未见有关人睾丸方面的报道,可能PRL-R像在其他组织中一样有较高的亲和力和较低的容量,容易受到PRL升降调节的影响。研究发现注射绵羊LH可使大鼠睾丸中PRL-R增加,表明LH对睾丸中PRL-R有调节作用。另一研究证实,经LH刺激产生的甾体类激素可被血中持续高浓度的PRL所抑制,并可导致成熟动物和人的睾酮水平下降。动物模型研究提示甾体激素的增加可能由于RPL所诱导的LH-R的升调节作用,然而,PRL对由LH所激发而产生的甾体激素的抑制机制则尚不清楚。

研究发现PRL可增加大鼠3β-羟甾脱氢酶的活性,使酯化胆固醇在睾丸间质细胞中堆积,且对睾丸小管间隙也有作用。人和动物模型中发现在高生理浓度PRL作用下均伴有精子形成缺陷,包括生精上皮结构破坏、生殖细胞脱落、管壁厚度增加以及leyd泊细胞内脂质含量不正常。人睾丸活组织检查也证实有管壁增厚和足细胞结构破坏,而在睾丸间隔以外却未发现有PRL-R存在。

目前已经明确的是,和对女性一样,PRL对男性生殖功能也有重要影响,HPRL影响PRL-R、睾丸酶活性以及精子的形成。至于它在男性生殖功能不全中所起的作用及发生机制则尚不明确,有待进一步研究和阐明。

二、高催乳素血症在不孕中的作用

临床所表现的与PRL分泌异常有关的不孕或不育包括闭经、溢乳、月经过少与稀发,黄体功能不全以及卵泡功能失调,它们的发生均可能是HPRL的结果。而常见的PRL代谢异常有分泌PRL的垂体腺瘤或PRL腺瘤,特发性或功能性HPRL以及空蝶鞍综合征等。另一类与PRL分泌异常有关的不育称为原发性催乳素分泌异常即周期性或短暂性HPRL,它对生殖功能的确切影响尚有待于阐明。继发性的与PRL分泌异常有关并引起不孕的疾病有多囊卵巢综合征、原发性甲状腺功能低下等,这些疾病在临床上均可表现为PRL代谢失调,故当确诊由HPRL所致的不孕时,应重视鉴别诊断,才能做出正确的处理。

(一)催乳素瘤分泌异常与不孕

催乳素瘤是最常见的产生内分泌的肿瘤。用苏木精和伊红染色证明垂体前叶催乳素瘤中含有嗜酸和嫌色两种细胞。而用特异性免疫组化技术则可提供更精确的分类,并证明垂体腺瘤往往产生不止一种激素。催乳素瘤患者在临床上可表现为不同类型的月经紊乱,如黄体功能不全、持续性不排卵、月经量减少、月经稀发和闭经等。内分泌测定血中PRL水平升高。临床资料表明,闭经伴PRL升高的患者中约30-50CT扫描提示为垂体腺瘤。由于催乳素腺瘤的持续性HPRL状态可能在性腺或H-P轴系水平上起某些作用而导致不孕。有资料证实催乳素瘤患者月经周期中期促性腺激素峰式分泌消失,脉冲减弱,可能的解释是当分泌PRL的新生物存在时,可通过短反馈机制引起下丘脑DA分泌增加,抑制GnRH的分泌,改变了GnRH的正常脉冲式释放规律和分泌水平,使垂体促性腺激素水平下降,最终导致卵泡发育障碍和不排卵。经外科手术切除腺瘤或服用CB154治疗后,可使HPRL状态消失和排卵功能恢复,支持这一观点。当垂体腺瘤损害面积较大占据和超过了蝶鞍部以致破坏了整个腺垂体包括分泌促性腺激素细胞,则即使切除了整个肿瘤和解除了高泌乳素状态也不可能恢复排卵功能。

至于垂体腺瘤与PRL水平的关系,虽有报道认为PRL水平与腺瘤体积呈正相关,一般微腺瘤较之巨腺瘤(直径>1cm)患者的PRL水平为低。如PRL水平高于200ng/ml大多提示为催乳素腺瘤,而PRL水平中度上升,也不能排除腺瘤的存在。此外,也有患者虽经CT证实为垂体巨腺瘤但血中PRL水平仅轻或中度上升。从临床资料看,垂体腺瘤大小与PRL水平和溢乳多少之间无绝对的正相关性。这可能与PRL的异型性(目前至少已有4种以上不同分子量的PRL被检出,其分子量越大者生物活性越低)以及它们的不同免疫活性、生物活性和受体结合率等因素有关。尚有待进一步研究。

此外,有一部分催乳素瘤系混合性瘤,除分泌PRL外还分泌生长激素(GH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和促甲状腺激素(TSH),近年来由于免疫组化技术的应用发现混合型垂体瘤的比例较以往明显上升。此外,PRL水平升高也可能因鞍上肿瘤扩展压迫垂体柄,影响催乳素抑制因子(PIF)的输入所致。

有人将PRL分泌增加而不伴有垂体肿瘤者归属为特发性或功能性高催乳素血症。这种病例大多数血PRL水平仅轻度或中度上升,一般不超过200ng/ml,有些患者月经规律或仅表现月经过少,其不孕原因可能由于HPRL对卵泡发育的抑制作用,或者由于对黄体形成的障碍而导致LPD,花人类尚无临床的证据支持PRL对卵泡的直接作用。而黄体发育异常则有可能是PRL作用的直接结果或者是卵泡成熟不充分所致。这一论点已由一部分HPRL患者黄体期子宫内膜发育不完善和P水平下降所证实,其结果常造成胚胎种植受阻或早期和习惯性流产。临床上继发于高催乳素血症的LPD可经CB154治疗而痊愈。另一可引起PRL升高并影响生育的疾病是空蝶鞍综合征,表现为原发或继发的PRL代谢异常,有时与垂体肿瘤同时存在。从理论上讲,此病变发生于蝶鞍隔,即蛛网膜下腔间隙通过蝶鞍隔孔穿过漏斗部,使蛛网膜形成的疝突入蝶鞍腔,垂体被压移向一侧。放射学检查发现在扩大的蝶鞍部有一清晰区域即代表被脑脊液所填充了的蛛网膜。由于压迫的影响致使放射片上很难辨认PRL瘤的存在,而持续分泌的大量PRL使不排卵状况继续存在。少数情况下蝶鞍隔的缺损是先天性的,由于鞍内充满脑脊液,压迫和阻断了对PRL的抑制调控,导致PRL上升,如疝囊继续扩展则视交叉可受压而危及视野。

至于间歇性或周期性HPRL,此诊断名词来自对一些HPRL不孕妇女用CB154治疗的临床资料,虽然有一定的治疗效果,但有关研究结果并不支持该诊断。研究发现40例有排卵不孕妇女和25例有生育能力的妇女在卵泡期PRL水平并无显著性差异。另一研究则发现服用CB154组和未服药组相比,12个月随访的妊娠率未服药组反而高于服药组。研究还发现间歇性HPRL伴不孕患者,有94优于排卵前有短暂的PRL升高,且其上升的水平恰与周期中E2峰相一致,持续1-3天,其中40%的患者在接受CB154治疗3个月内妊娠。另一临床研究报道,给排卵前期妇女服用DA拮抗剂灭吐灵共6天,对排卵并无影响,而如在早卵泡期服用则可诱发HPRL,其中60%的妇女排卵受阻。另一用舒必利诱导HPRL的资料提示,用药后卵泡体积缩小,E2水平偏低而睾酮水平偏高。

一过性HPRL常发生于诱导排卵和IVF周期,如CCHMC或二者合用时,在IVF治疗方案中,麻醉前驱药物的应用影响血PRL水平,后者与卵泡液中PRL水平相关并影响妊娠率。猴子的实验研究发现,用HMG治疗时可使黄体期PRL水平上升,当用CB154抑制PRL时可显示黄体期PE2水平上升,而其月经周期及黄体期的长短并无变化。

尽管用CB154治疗一过性HPRL,从表面上看与妊娠率似缺乏相关性,但对此类病人采用CB154治疗不无好处:其一,在HPRL和健康不孕妇女中可能存在不同型的PRL,有报道在一些不明原因不孕妇女血中检测出一种β异构PRL,经用CB154后,有相当一部分病人获得妊娠;其二,因不孕而表现高度精神压抑的妇女,常出现短暂性PRL升高。用CC+CB154联合治疗与用安慰剂组相比,前组获得显著高的妊娠率;其三,不孕伴泌乳而PRL正常的妇女用CB154治疗与对照组(CC+维生素B6)相比,妊娠率明显高于对照组。因此表明临床上对不同亚型的HPRL患者用CB154治疗确有一定效果。

继发性PRL代谢异常伴不孕的疾病包括PCOS、原发性甲状腺功能低下等。大约30PCOS妇女伴血PRL水平上升。而无明显HPRLPCOS患者与体重相当的有排卵妇女相比,其PRL水平也常表现为正常范围内的上升,临床发现PCOS患者PRLTRH试验的反应与正常对照组相比明显升高,其机制有认为可能与PCOS伴存的高雌状态以及下丘脑DA水平低下有关,但尚有待于进一步研究证实,临床资料发现以GnRH-a治疗PCOS,当E2已达低水平时PRL在血中的水平并未下降;而下丘脑DA缺乏的论点也未能得到研究结果的支持。因此HPRLPCOS的不排卵可能起一定作用,但并非单纯由HPRL造成。至于PRL对肾上腺雄激素的作用则主要根据PCOS伴有HPRL的患者服用CB154DA制剂后,血中PRLDHEA-S有同时下降的反应。但以上的结果并不能证明PCOS患者由于PRL水平降低而引起DHEA-S的下降抑或CB154对甾体激素产生的直接作用。尽管如此,资料仍表明用CB154治疗PCOS对排卵和妊娠方面可产生不同的结果,并可使PRLDHEA-S水平下降,且除少数病例外,月经周期一般并无改变。

长期以来人们一直认为正常的甲状腺功能是维持正常月经周期所必需。但二者相互关系的精确机制尚未确立。甲状腺疾病患者,如有月经周期改变或生殖功能障碍,常归因于外周甾体激素代谢异常。原发性单纯甲状腺功能低下者中,有一部分表现为不规则阴道流血常存在HPRL,此类患者可有TSH上升,并由于TRH的刺激作用而致PRL分泌增加。动物和人的研究均证明PRLTRH的反应大于TSHTRH的反应。临床观察证实甲状腺功能低下患者于治疗前PRLTRH反应明显增强。给予甲状腺替代疗法后即转为正常。另一资料报道49例甲状腺功能低下患者中,30%有一定程度的高催乳素血症,但仅有一人表现催乳。以上观察表明,原发性甲低患者PRL分泌可能增加,但不一定伴有血循环PRL水平明显增加。至于甲状腺功能低下者中月经周期不规律和不孕的发生率以及月经不规律伴不孕妇女中甲状腺功能失调的发生率均未见确凿和完整的报道。因此,尽管有证据表明甲状腺疾患特别是原发性甲低能够影响PRL释放,其在临床上的意义仍需进一步研究,但至少提醒我们在不孕症的检查和诊断过程中,除PRL以外,尚应注意到甲状腺功能等对生殖的可能影响。

(二)高催乳素血症的诊断

PRL系一动态变化的应激激素,分泌不稳定,可因不同生理状况的影响而发生变化。诸如:睡眠、情绪、抑郁、紧张、运动、性交、饥饿以及进食后等均可能影响其分泌状态,为排除以上影响因素,测定血中PRL水平一般以晨9-10am空腹抽血为宜。正常育龄妇女PRL应为5-25ng/ml,如>35ng/ml则为PRL升高,不孕妇女中首次测定发现PRL水平上升,应进行第二次检查,不可轻易诊断HPRL而或滥用CB154治疗。对于已确诊的HPRL,尚应测T4TSH水平以排除甲状腺功能低下,此类患者常表现为甲状腺功能正常而TSH可能上升,BBT图形不正常,黄体中期P水平常偏低,子宫内膜活检常与内分泌水平不同步,B超监测卵泡发育较差。也有人认为有以上临床表现者仅20-30%为HPRL,他们的根据来自对130名不孕妇女的研究,发现仅15人为HPRL且月经规律无催乳现象,而HPRL组与PRL正常组黄体期雌孕激素水平并无显著差异,HPRL组病人中也仅有一部分有明显LPD

HPRL或溢乳患者,为排除垂体催乳素瘤应根据情况进行放射学检查。有学者主张一旦发现PRL升高即应进行CTMRI检查;而有的则认为当PRL达一定水平如50-100ng/ml时可选用,因根据资料PRL50ng/ml时有20%为催乳素腺瘤,PRL值达100ng/ml时约50%有催乳素瘤的危险性,而如PRL200ng/ml则常表明存在微腺瘤无疑。目前多数学者认为PRL水平与催乳素瘤的存在与否及其大小呈正比。但也有PRL200ng/ml,而非催乳素瘤,或由CTMRI证实为巨腺瘤而PRL水平较低的临床报道。

关于对HPRL鉴别诊断的放射学技术的应用和选择,则随着时代和技术的发展而不同。一般的蝶鞍部拍片甚至X线断层摄片只有在片上显示骨质侵蚀时方有诊断意义。CT扫描目前可用来探测<2mm的病灶,为较普遍的放射技术。MRI虽为探测垂体病变最精确的方法,且患者不与辐射接触,但技术操作要求高,经济花费大,非目前国人所能普遍接受的方法。

至于视野检查,一般不列为常规,如有症状或CTMRI证实有较大的垂体瘤存在时则应行视野检查,因大多数细微的病变所致颞侧上部偏盲是测不到的,直至瘤体生长侵及蝶鞍向鞍上扩展并压迫视交叉,方出现视野变化。

(三)HPRL性不孕的治疗

CB154未问世以前,对HPRL性不孕并确定有垂体瘤存在者,最常采用的方法是手术及放射治疗。由于放射治疗有造成垂体功能低下或损伤周围脑组织的可能性以及副反应等缺点,故此方法只做为手术治疗后的辅助疗法。至于垂体瘤的手术治疗,根据数十年的随访和研究资料报道,外科手术治疗HPRL性垂体瘤复发率较高。国外报道手术复发率可达70%,国内则有复发率达90%的报道。由于垂体腺瘤本身无明显包膜,与周围组织界限不清晰,术者有恐于切除部分过多影响垂体功能,常不易彻底切除,致使近期复发。近年有报道术后微腺瘤可缩小13-43%,直径>10mm的巨腺瘤术后缩小19-54%不等,表明手术疗法仍难以彻底清除肿瘤。尽管经蝶窦和显微技术的采用,无需开颅手术,在一定程度上提高了手术效果和安全性,但对首选手术疗法仍有争论,除非在需要紧急解除肿瘤对垂体和邻近神经组织所造成的压迫症状时方采用。有主张对巨腺瘤伴不孕患者,先用CB154做为术前治疗,临床发现CB154虽可使肿瘤体积缩小但服药引起的组织纤维化和粘连常致使手术切除不易。

70年代CB154的问世被视为内分泌治疗史上划时代的发现。由于它所具有的中枢性DA作用,能抑制PRL的合成和分泌,并从而抑制腺瘤的生长,成为治疗HPRL和垂体腺瘤的首选疗法。CB154对促排卵和妊娠提供了与外科手术相比至少是相等的治疗效果。患者对药物耐受性好,副反应较轻,服药后近期PRL即可下降,其下降速度因个体及用药方案而异,其疗效表现为PRL下降,催乳停止,月经恢复,继之恢复排卵功能。妊娠率可达90%以上。其缺点为价格较贵,如长期或较大量服用常使病人难以负担。故除对巨腺瘤需在短期内递增至较大剂量以控制腺瘤发展外,对微腺瘤和一般HPRL患者则倾向于最低有效剂量治疗,并在定期CT检查和PRL监测下调整用药剂量,直至停药观察。为防止停药后PRL的反跳现象,药量应逐步递减。

目前较关注的问题是催乳素瘤患者经CB154治疗妊娠期是否继续用药问题。较多的研究结果证实孕期继续接受CB154治疗的患者并未发现其婴儿有发育异常。此外,临床观察资料中微腺瘤患者很少有妊娠期肿瘤增大的报道。故妊娠期是否继续用药可结合具体病人情况考虑。巨腺瘤患者妊娠时肿瘤有可能继续增长,甚至发生头痛和视力障碍,故如有指征孕期仍可继续服用CB154。但在孕期对肿瘤的监测手段有一定限制,如血中PRL水平在孕期常不稳定,个体差异也较大,故很难对临床提供可参考的信息。加之孕期多不主张CT扫描,MRI的磁力对胎儿的影响尚不清楚,故临床医生常需根据有限的信息来决定治疗方案。

综合上述,HPRL可以是男女性不孕的原因之一,HPRL状态可能影响包括大脑、垂体、卵巢、睾丸等许多部位,并改变它们在生殖过程中的生理作用。PRL水平上升可引起或伴发许多病理改变如PCOS、甲状腺和垂体疾病,故确诊HPRL或催乳素瘤必须经过细致的检查步骤,才能得到恰当地处理。

对具有HPRL的不孕患者,不论是否存在垂体腺瘤均可选用CB154治疗,多能重新,恢复和建立排卵周期,达到受孕的目的,孕期应由产科和生殖内分泌医生共同进行随访观察,HPRL和微腺瘤患者孕期可停止药物治疗,巨腺瘤患者或由于病情需要可持续用药。临床随访及研究证实,CB154对母亲及胎儿均无伤害作用,故目前已成为公认的高催乳素患者首选治疗方法。近年已推出两种新一代DA类似物——ergolinenonergoline,每日仅服一次且很少出现副反应,为高催乳素不育的治疗提供新的选择。

第七节   甲状腺疾病引起的不孕

女性甲状腺疾病十分常见,其发生率为男性的4-5倍。正常的甲状腺功能对于促进女性生殖生理和生殖内分泌功能有重要意义,甲状腺激素对机体每一种组织的新陈代谢及其化学反应速率均有影响。由于甲状腺功能异常对生殖产生影响需要一个较长的过程,而无论是甲状腺功能亢进还是甲状腺功能低下,都是比较容易治疗的疾病,因而就不容易对其进行长期的观察。甲状腺疾病包括甲状腺功能亢进 (甲亢)、甲状腺功能低下 (甲低)、甲状腺肿、甲状腺炎和甲状腺肿瘤 (腺瘤和腺癌)。不同的甲状腺疾病的发生机制、临床征象,对女性生育力的影响、治疗和预后也不尽相同。

一、甲状腺功能亢进引起的不孕

甲状腺功能亢进 (甲亢)在女性发病率为男性的527 (陈家伦,1977)。甲亢是甲状腺病态地分泌过多的甲状腺素(T3T4),并引起一系列甲状腺功能亢进的临床症状,如心悸、多汗、神经过敏、易激动、畏热、消瘦、突眼、甲状腺肿大、基础代谢率高等,女性可出现月经失调和不孕。

(病因和发病机制)

1.感染和创伤。

2.精神刺激  如紧张、惊恐和焦灼等。

3.遗传因素。

4.缺碘。

5.下丘脑-垂体肿瘤  如分泌TRH-TSH腺瘤。

6.免疫功能障碍  如甲状腺兴奋抗体(长效甲状腺刺激素-LATSLATS保护素甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体、第二胶质抗体和细胞毒因子等)的发现和甲状腺内淋巴细胞和浆细胞的浸润提示甲亢为一种自家免疫性疾病。

(临床类型)    甲亢以病因不同可分为14个临床类型,其中常见的为:

1.甲亢伴弥漫性甲状腺肿即毒性弥漫性甲状腺肿,约占亢总数的88%,该症为自家免疫功能障碍所致并伴有兴奋甲状腺作用的免疫球蛋白存在。

2.甲亢伴多结节性甲状腺肿  即毒性多结节性甲状腺肿,该症自主性分泌过多的甲状腺激素并伴有某些兴奋因子存在。

3.甲亢伴单一甲状腺结节  即毒性甲状腺瘤,该型腺瘤自主性地分泌过多的甲状腺激素。

其它类型的甲亢较为少见故不列入。

(临床表现)据国内1076例(女性842例)临床症状的分析,甲亢各种症状的发生机率为:①心悸、心动过速,91%;②甲状腺肿大,89%;③体重减轻,751%;④畏热、多汗,733%;⑤神经过敏、精神变态,697%;⑥食欲亢进,644%;⑦手指震颤,638%;⑧乏力,572%;⑨突眼,439%;⑩腹泻、便多,386%;⑾月经失调,375%。

(甲亢对女性生殖生理和生殖内分泌功能的影响)    现代生殖内分泌学的研究发现,甲状腺轴对卵巢轴功能的影响存在于性中枢和外周靶器官两个水平。

1.甲状腺激素对性中枢的作用  甲状腺激素对维持HP系统GnRH-Gn的正常分泌具有重要作用。甲状腺激素可促进下丘脑正中隆突部弓状核和腹内侧核的生物分化和功能,也可促进垂体分泌促性腺激素细胞的生物分化,从而参与对卵巢功能的调节。据知,甲状腺激素对HP轴的作用与其分泌速率和血清浓度有关,如微量甲状腺激素促进Gn的分泌,生理剂量时维持正常HPU轴的功能,超生理剂量时则导致HPO轴的功能紊乱。

甲亢时,过量的甲状腺激素分泌除负反馈性地抑制HPTRH-TSH的分泌外,还可促进LH分泌增加2-3 Akanda),其原因可能是甲状腺素对HP轴的作用或甲状腺对甾体激素结合蛋白的作用,月经中期LH峰值仅见于甲亢而月经尚正常。甲亢时,尽管血浆睾酮和雌激素的产生增加,LH呈高值的异常现象提示存在HP轴功能障碍。

2.甲状腺激素对卵巢-子宫功能的影响  甲状腺激素可兴奋激素促进卵巢的生物分化和功能,并影响卵巢对HPGnRH-Gn的敏感性和功能反应性,维持卵细胞和性激素分泌细胞膜受体的敏感性,性激素酶促系统的健全性和完整性,甲状腺激素也提高卵巢对外源性激素如HCG、胰岛素和雌激素的反应。

甲亢初期,卵巢激素的合成和分泌增加,并引起子宫内膜增生过长,临床表现为月经过多、月经频发、经期延长、痛经和经前紧张症。过多的甲状腺激素促进雌酮向雌三醇的转化,血浆雌激素浓度较正常妇女增加2-3倍,然与此同时过多的甲状腺激素也引起性激素结合球蛋白(SHBG)的增加,其结果为血浆总雌激素浓度升高。由于睾酮与SHBG的结合力高于雌二醇,故雌激素活性相对增强,甲亢时,雌二醇的代谢清除率降低,此乃为雌二醇与SHBG的结合量增加之结果。也有研究发现,甲亢时血浆雌二醇产生量并不增加,甲亢时,血浆平均睾酮相雄烯二酮浓度明显升高(4214nmol/L1015965nmol/L Southern),睾酮的代谢清除率降低而雄烯二酮代谢清除率仍为正常,睾酮和雄烯二酮的产生率也较正常增加,分别为043020mg/d6735mg/dChopra)。甲亢时雄烯二酮向雌酮和睾酮向雌二醇的转化率增加,而睾酮向雌激素和17β-雌二醇的转化率仍可为正常。

甲亢晚期,由于GnRH-Gn/TRH-TSH的分泌失调,导致卵巢的排卵功能障碍和性激素分泌紊乱,从而引起卵泡发育停滞,卵泡闭锁,无排卵,月经稀发,月经过少,闭经和不孕,甲亢自然妊娠率仅为005-02%。

3.国内(天津,1962-1966)调查发现,重、中、轻度甲亢时功血发生率分别为111%,23%和63%;不孕发生率分别为888%,23%和63%,说明甲亢的严重程度与对HPOU轴功能损害呈正相关。

(诊断)

1.病史、症状和体征。

2.实验室检查

1)甲状腺吸碘率和血清蛋白结合碘试验(PBI):甲亢时升高,必要时可再行T3抑制试验和干甲状腺片抑制试验。

2T3树脂吸附试验:可间接测定甲状腺激素的水平。

3T3T4rT3放免测定增高。

4TRH试验和TSH放免测定:鉴别功能性或肿瘤性病变。

5BBT增高,肝酶(ALTrGTALP)活性增加。

6)血浆胆固醇降低,血钙/尿钙,磷,肌酸和羟脯氨酸增加。

7)血浆甲状腺激素蛋白质(TBGTBPAAL)增加。

8)血糖和胰岛素增加,糖耐量试验曲线降低。

9)放射性核素扫描:131碘和99m锝甲状腺扫描。

10)肌电图:异常。

3.放射性碘动态试验。

4.医学影像学检查  B/C超声和CT

5.甲状腺抗体免疫学检查

1)鞣酸羊红细胞凝集试验:检查甲状腺球蛋白抗体IgG

2)补体结合试验:检查甲状腺微粒体抗体IgG

(治疗)

1.镇静剂和抗交感神经药物  包括:地西伴(安定)、普萘洛尔(心得安)、利血平、胍乙啶等。

2.抗甲状腺药物   如甲硫氧嘧啶(MTU)、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑(他巴唑,thiamazole)、卡比马唑(甲亢平,carbimazole)和碘制剂等。

3.放射性碘治疗。

4.手术治疗  下述情况可手术治疗:甲状腺肿大并压迫症状,结节性甲状腺肿,甲状腺瘤,异位甲状腺肿,严重甲亢药物治疗无效者。

5.妇科内分泌治疗  雌、孕激素人工周期治疗,促排卵治疗等。

(预后)

1.甲亢合并妊娠的发生率  002-2/1000Yen&Jaffe1986),甲亢经系统治疗后仍可获正常妊娠。国内的治疗随访发现,重、中、轻甲亢经治疗后妊娠率分别为555%,923%,和100%。

2.甲亢合并妊娠的预后  流产率26%(正常<13%),早产率15%(正常<9%),足月产率59%(正常>76%),胎儿畸形率、低体重儿率、围产儿死亡率均明显地高于正常妊娠,新生儿先天性甲亢发生率为1/70,患儿多在出生后数周内死亡,先天性甲低发生率为13600-18000,患儿多在出生后3个月内死亡。

 二、甲状腺功能低下引起的不孕

甲状腺功能低下(甲低)是由于甲状腺激素分泌不足,机体代谢功能减退而引起的综合症候群,甲低可为先天性或后天性原因所致。并见于各年龄组,女性发病率高于男性,约为3410

(病因和发病机制)

1.先天性甲低

1)先天性无甲状腺。

2)甲状腺激素合成缺陷 (酶缺陷,吸碘缺陷,碘氧化、酪氨酸碘化和耦联、脱碘缺陷及甲状腺球蛋白降解缺陷等)。

3)甲状腺激素运转缺陷。

4)甲状腺激素先天性拒抗。

5)异位舌甲状腺:该型异位甲状腺发育不良,激素分泌功能低下。

2.后天性甲低

1)碘缺乏和地方性甲状腺肿。

2)药物性抑制。

    3)手术和放射性损伤。

    4)甲状腺炎。

5)胱氨酸尿症时甲状腺功能损害。

6)继发性甲状腺功能低下(下丘脑-垂体功能减退)。

(临床类型)    甲状腺功能低下依病因和发病年龄其类型和临床表现也不尽相同。

1.呆小症和幼年型甲状腺功能低下  前者发病始于青春前儿童期,或为先天性或地方性,后者与缺碘和父母罹患地方性甲状腺肿有密切关系,由于先天性发育不良而致体格矮小而得名。

2.成人型粘液性水肿  该型发病始于成年期。由于过多的粘蛋白和粘多糖皮下浸润而致凹陷性水肿而得名,该型可致不孕。

(临床表现)    临床所见因不孕而就诊者多为成人型甲状腺功能低下,尤多来自缺碘地区地方性甲状腺肿高发区。其临床症状依发生机率分别为:①畏寒,70%;②浮肿,63%;③乏力,58%;④脱发,53%;⑤皮肤干燥,50%;⑥记忆力减退,48%;⑦便秘,40%;⑧体重增加,40%;⑨嗜睡,30%;⑩月经失调,25%;⑾性功能减退,25%;⑿面色苍白,24%;⒀少汗,21%;⒁食欲减退,20%;⒂晕厥,20%。

(甲低对女性生殖生理和生殖内分泌功能的影响)

1.青春前期发病的甲低往往同时伴有HPOU轴功能低下,表现为迟发青春期,晚初潮,月经稀发,月经过少,继发性闭经,第一、二性征发育不良。

2.成人期发病的甲低往往伴有无排卵,月经失调 (月经过多,经期延长,晚期可出现闭经),性功能减退和不孕,罹患甲低的妇女常常有自然流产、死胎、IUGR和新生儿先天畸形的历史。也有观察表明,甲低一般并不影响正常的生育功能,Buxton1954)对339例甲状腺功能正常的不孕妇女施予甲状腺激素治疗,并未发现对不孕有多大裨益。虽然临床实践中人们常常应用甲状腺激素治疗闭经和不孕,但Cominos20例甲状腺功能正常而原因不明不孕妇女施以120μg/d甲状腺激素治疗也未发现对助孕有益。

3.国内调查发现,虽然甲低妇女80%呈现性发育迟缓,然一旦性腺功能成熟,其功能均正常,并可有正常月经、排卵和妊娠,但妊娠率较正常妇女低2-10%,重、中、轻度甲低无排卵率分别为100%,75%,158%,闭经率分别为818%,60%和263%,原发不孕率分别为273%,10%和0%;继发不孕率分别为727%,90%和263%。以上资料也表明甲低越重其对HPO轴功能的损害也越重,罹患闭经、无排卵、不孕、流产和胎儿畸形的机率也增加。

(诊断)

1.病史、症状和体征。

2.实验室检查

1BBT:降低>20%,80%患者BBT-20-40%之间。

2)血脂和胆固醇:增高。

3TRH试验:可以鉴别下丘脑性抑或垂体性甲低。

4TSH试验和TSH测定:可以鉴别垂体性抑或甲状腺性甲低。

5)甲状腺功能检查:包括PBI降低(正常值35-75μg/dl),T3T4rT3均降低。

6)鞣酸红细胞吸附试验:测定抗甲状腺免疫抗体IgG,在自家免疫性甲状腺炎时升高。

7)血清总蛋白和β-球蛋白升高,血沉(ESR)增快。

8)血液生化:血色素降低,白细胞总数降低,淋巴细胞总数增加,血清胡萝卜素增加(正常值110μg%),血清苹果酸浓度增加(正常值25-40单位),血清ALTLDH和肌酸磷酸激酶(CPK)升高。

9)肾功能:肾小球滤过率、肾血流量减少,肾小管分泌功能降低,血尿酸增高而尿酸排泄减少。

3.医学影像学检查  超声扫描,CTMRI

4.放射性核素扫描(ECT131I扫描,131I摄取率降低。

(治疗)

1.全身治疗  加强营养,补充碘剂(食用碘盐),预防感染,防治并发症等。

2.甲状腺激素治疗  常用的制剂包括:干甲状腺片、甲状腺素和三碘甲腺原氨酸钠(甲碘安,T3)。常用剂量:甲状腺片(粉)开始剂量为15-30mg/d,逐渐增加剂量至90-180mg/d,待症状好转后减量至60-120mg/d维持长程治疗;甲碘安始量10-20Pg/d,逐渐增加剂量80-100μg/d,症状改善后减量至15-20μg/d维持长程治疗。

3.妇科内分泌治疗  包括:雌、孕激素人工周期治疗,促排卵治疗(CC-HCGHMG-HCGGnRH脉冲疗法等)。

(预后)

1.甲低经系统甲状腺激素治疗后,重、中、轻度甲低的闭经率分别降至9%,30%和105%,排卵率分别升至19%,50%和100%,原发不孕的妊娠率分别增至726%,90%和100%,继发不孕的妊娠率分别增至455%,40%和947%,妊娠预后良好。

2.未经治疗的甲低妇女的妊娠率为1%,甲低合并妊娠发生流产、早产、死胎和IUGR的机率明显高于正常妇女,故无论甲低自然妊娠抑或治疗后妊娠均为高危妊娠应加强围产期保健,妊娠期由于下丘脑垂体甲状腺功能代偿作用,甲低症状可缓解,至妊娠中期由于胎儿甲状腺已开始对内源或外源性TSH产生反应,故如安全度过16孕周,则多可维持至足月分娩,但为保证胎儿正常的宫内和出生后的发育,应加强孕期甲状腺功能的检测并予以适当的甲状腺激素治疗。

 三、自身免疫性甲状腺炎引起的不孕

该症也称Hashimoto-Quervain甲状腺炎,系由甲状腺器官特异性抗体所诱发的自身免疫性疾病。由于患者血清中抗甲状腺球蛋白自身抗体和抗甲状腺微粒体自身抗体(甲状腺过氧化酶,thyroidperoxidase)升高引起组织的破坏而导致甲状腺形态和功能的失调,4-5%患者虽然存在血清抗甲状腺抗体,但甲状腺功能仍为正常,50%血清抗体明显升高者出现甲低征象,另45%患者虽可出现甲低但无明显临床症状,极少数发展为甲亢。

(病因和发病机制)

1.遗传因素  诊症患者有明显的家族遗传倾向。

2.免疫学因素  研究发现,该病患者存在抑制性T淋巴细胞功能缺陷,抑或由于辅助性T淋巴细胞突变而生成一种能与甲状腺细胞膜抗原反应的T淋巴细胞株,辅助性T淋巴细胞和B细胞共同作用而导致抗甲状腺自身抗体的产生并致病 Voipe)。另外发现,患者甲状腺细胞膜上存在人类白细胞抗原 HLA)的表达,其意义不十分明了,而甲状腺细胞HLA-DR表达作为一种抗原可以与自身反应性T淋巴细胞和巨噬细胞反应而产生自身抗体。抗甲状腺抗体的产生与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性强度有杀伤细胞也可直接引起甲状腺组织的损害,体外试验表明,抗甲状腺过氧化酶抗体所诱发的免疫复合物可引起甲状腺细胞的破坏,而抗甲状腺球蛋白抗体对培养的甲状腺细胞无直接影响。

3.该症呈现不同临床类型的机制至今尚不十分明了。有研究表明,甲亢型对其自身抗甲状腺抗体可激活甲状腺细胞膜TSH受体,并阻断其它抗TSH受体的抗体与之结合的通道,因而不引起细胞介导的免疫学损害。TSH受体阻断抗体的病理学意义还在于它可以经胎盘屏障进入胎儿体内引起先天性甲状腺功能低下,同样,罹患毒性甲亢母亲甲状腺刺激性自身抗体也可经胎盘传递至胎儿而致先天性甲亢(Iseki)。关于甲状腺特异性刺激抗体与散发性甲状腺肿的关系仍有待于进一步研究(Drexhage)。另外,体液性抗体和甲状腺阻断抗体可以引起甲状腺组织萎缩和甲低,有关其病理学机制尚不十分明了(Drexhage)。

(临床表现)该症可以表现为甲亢、甲低或单纯性甲状腺肿,其对女性生殖生理和生育力的影响依其临床类型而异,详见有关章节。该症也可合并其它自身免疫性疾病如恶性贫血、肾上腺皮质功能减退、重症肌无力和特发性甲旁低下等。

(诊断)

1.病史,症状和体征。

2.试验室检查  包括血丙种球蛋白和ESR增快,白蛋白减少,血清抗甲状腺抗体持续增高(甲状腺球蛋白抗体、细胞浆抗体和微粒体抗体),BBTFBI降低,甲状腺摄碘率尚正常,如甲亢时则呈现相应的实验室指标的改变。

(治疗)

1.对症治疗  如治疗甲亢和甲低。

2.妇科内分泌治疗  予雌、孕激素人工周期治疗或促排卵治疗。

(预后)

自身免疫性甲状腺炎自然妊娠率未见报道。Tunbriage对英联邦国家2万名生育期妇女的流调血清抗甲状腺抗体阳性率为7-10%,而人群中阳性率仅为3%,可疑阳性者在3年内约28%、12年内58%出现甲低症状Goldsmith。报道一家族性自家免疫性甲状腺炎患者所生6个子代均为先天性甲低,日本的一组报道称7例甲状腺炎妊娠妇女分娩后均证实为甲低。

第八节   甲状旁腺疾病引起的不孕

甲状旁腺分泌甲状旁腺激素 PTH)和降钙素(calicitoninCT),以调节机体骨、钙、磷和维生素D代谢,甲状旁腺疾病包括甲状旁腺功能亢进和低下,临床较为少见。

(一)甲状旁腺功能亢进引起的不孕

原发性甲状旁腺功能亢进多为不孕,自然妊娠者极为罕见,复习世界文献仅40例报道,共妊娠100次,其中Montgomery报道37例,其临床诊断要点为高血钙、低血磷、高尿磷和PTH增加。

Ludwig报道,甲旁亢妊娠后,常并发妊娠剧吐、流产、死胎、肾动脉硬化和新生儿低血钙,母儿死亡率高,故该症一经确诊应行探查性手术而不必顾及孕期时间的选择,据Delmonico19768例报道,除1例未施术外余7例术后均维持至足月,术后观察1周内血PTH和羊水钙均明显下降(Dorey)。

(二)甲状旁腺功能低下引起的不孕

罕见,可见于甲状腺或甲状旁腺切除术后,或为损伤所致。甲旁低难得自然妊娠,然一旦妊娠后原症状可望缓解(Bronsky1968Goodenday1971Bolen1973),若妊娠后给予大剂量钙(5g/d)和维生素D10-20U/d)可明显改善母儿预后并减少妊娠并发症。

第九节   黄体功能不全引起的不孕

黄体功能不全(LPD)系指黄体发育和功能不全、孕激素分泌不足、子宫内膜分泌化不良伴有月经失调的综合症候群。该症在生育期妇女中的自然发生率为5%,不孕症中为35-10%(JonesDavidson),早期妊娠流产中35%(Jones)习惯性流产中为4-60%。

(原因和发病机制)    LPD是指黄体分泌孕酮不足和子宫内膜对孕酮刺激的组织反应性异常,其原因可涉及HPO轴各个环节,以及影响该轴功能的诸多因素:

1HP系统CnRH-Gn分泌失调  GnRH释放节律或振幅异常,导致垂体促性腺激素FSHLH分泌异常。

2.节律和比值异常  FSH分泌不足卵泡发育不良,高张性LH分泌,低排卵期LH峰值,抑制素分泌异常,黄体期LH分泌不足,内膜组织学和性激素分泌时相失同步化。

3.子宫内分泌功能异常  如前列腺素PGI2/TXA2比值降低等。

4.高催乳素血症(HPRL    据调查约70LPD合并HPRLPRI,经旁分泌机制参与对LH释放脉冲频率和振幅强度的调节,影响卵巢孕酮合成的酶系统功能。

5.医源性因素  包括抗雌激素、合成孕激素

 (安宫黄体酮)和前列腺素(PG)等。据临床观察发现,CC促排卵治疗中并发LPD的机率为29-50%。CC诱发LPD的机制尚不十分明了。据观察认为与以下几方面有关:

1CC以剂量相关的方式抑制卵巢颗粒细胞孕酮的分泌,但不改变3β-羟基类固醇脱氢酶活性和孕烯醇酮的利用率。

2CC直接影响子宫内膜对孕酮的反应性,而呈现子宫内膜与孕酮的失同步化即出现期外内膜(OOP),其发生率为24-85%,OOP不利于孕卵的着床和胚胎的发育。

3CC引起子宫内膜ERPR含量和功能的异常,机制是CC的抗雌激素作用妨碍了ER的产生并引起PR功能的下降,也同样引起子宫内膜发育不全和失同步。但也有的观察表明CC并不影响子宫内膜ERPR的含量和功能。合成孕激素如安宫黄体酮和PG则可引起黄体溶解和过早萎缩。

(临床表现)    LPD以其发育时相性和孕激素分泌功能特点分为两型:

1.黄体功能不全  即黄体过早退化和萎缩。正常黄体寿命为142天,如黄体期<10天,则引起月经频发、周期缩短、经前出血、月经过多、不孕和早期妊娠流产,其间的内膜病理为内膜不规则成熟或分泌化不完全。

2.黄体萎缩不全  即黄体期>14天,且不能在3-5内完全退化致使孕酮持续分泌而造成子宫内膜脱落不全,临床表现为经前出血、经期延长、月经过多、淋漓不止和贫血,该型也可同时合并黄体功能不全。

(诊断)

1.病史、症状和体征  如月经失调,不孕,流产,死胎史,妇科内分泌治疗和手术史等。

2.诊断性刮宫  欲检测排卵功能应于月经前1-2天或行经前6小时内刮宫,而欲判断黄体萎缩不全则应于行经第5天后施行,刮宫应以宫体内膜为主,刮出物全部送检,内膜病理可为不规则成熟型,即分泌化不良,提示孕酮分泌不足;脱落不全型,即退化分泌型内膜和新生增生内膜混合存在的组织相,则提示黄体萎缩不全。

在实施子宫内膜活检和判断内膜组织时相应仔细核对活检时间与内膜组织相的相关性和时相性,以免误诊。已知,实施内膜活检时的预期理论组织时相与内膜实际组织时相并非完全一致,其时间差异为土2天,理论与实际相吻合的内膜组织相称为一致时相内膜,不一致者称为异常时相(期外)内膜。异常时相型多提示黄体功能不全,可分为:

1)延缓型内膜,间质组织相与理论组织相延缓2天以上。

2)超前型内膜,间质组织相与理论组织相提前2天以上。

3)分离型内膜腺体与间质组织相不一致,多以腺体分泌化不良为主。

4)特异型内膜,特异型病理图像,如A-S反应,内膜剥脱不全型,临床观察发现,子宫内膜组织相与治疗预后有相关性。

3.排卵和黄体功能检查

1BBTLPD可呈现黄体期体温升高弛缓(>2天),高温相缩短(<9天),高温相不稳定,波动>01℃,或高温相时间延长而不稳定。

2)阴道细胞学和宫颈粘液(数量、粘稠度、拉丝度和结晶型)检查,评估排卵和黄体功能。

3)激素测定:包括FSHLHPRLE2PTT3T417KS17OHCS等。其中P测定具有重要意义,正常黄体期P峰>15ng/ml6-30ng/ml),>10ng/ml提示排卵,<10ng/ml提示黄体功能不健,<5ng/ml提示无排卵。

4)超声检查:观察卵泡发育,排卵和黄体状况,排除卵巢肿瘤。

(治疗)

1.促排卵疗法  包括CC-HCGHMG-HCGFSH-HCGGnRHa脉冲疗法;溴隐亭疗法。

2.辅助黄体功能

1HCG疗法:于排卵期肌注HCG5000-10000IU5天后再注射5000IU以辅助黄体功能;或于排卵后46810天每天注射HCG2000IU以辅助黄体功能。

2CC-HCG疗法:于月经周期第5天口服CC100mg,共5天,B超检测卵泡发育,待优势卵泡直径>18cm时,肌注HCG10000IU,并指导性生活。

3)孕酮疗法:于排卵或BBT上升后每天给予黄体酮10-20mg肌注,或BBT上升后第3天开始孕酮25mg阴道内置入,每日两次,持续至月经来潮或妊娠,如妊娠可给予黄体酮20mg/d,或已酸羟基孕酮每周250mg,直至妊娠10-12周。

4)后半周期雌、孕激素疗法。

5)溴隐亭疗法:适用于合并HPRL者,溴隐亭25-50mg/d,从月经周期的第1天开始服用。

6)地塞米松疗法:适合于合并肾性高雄激素血症者。

7)抗雄激素疗法:适合于卵巢性高雄激素血症者。

(预后)

不同治疗方法的临床效果

1)孕酮疗法妊娠率为46-56%,流产率为17%,口服和肌注孕酮的临床效果无明显的差异。

2CC-PCC-HCG疗法妊娠率为91%,73%维持至足月妊娠。

3)单一CC疗法的妊娠率为46-50%,相似于孕酮疗法。

4)溴隐亭疗法妊娠率为625%。

5CC-CB154疗法的妊娠率为50%。

2.子宫内膜组织相与治疗效果的关系  正常型内膜总妊娠率为254%,周期妊娠率为7%;迟缓型则分别为34%,86%;超前型分别为167%,21%;分离型为25%,82%;分泌化不全者均为0%。迟缓型内膜治疗预后较好如孕酮疗法妊娠率为6%,HCG疗法为222%,E+CC16%;而超前型、分离型和分泌化不良型治疗预后较差。

3.孕酮治疗的指征和预后  Jonnson认为,凡在病史中存在以下因素者均应予以孕酮治疗:

1)两次早期妊娠流产史。

    2)一次流产和一次早产史。

3)两次以上的早产史,在应用已酸孕酮每周250mg治疗至16周后,早产率和围产儿死亡率分别为13%和5%,明显地低于对照组42%和25%。

4LPD应用孕激素治疗对胎儿宫内发育的影响, 许多学者进行了大量临床调查和追踪观察,总的结论是孕激素治疗并不增加新生儿畸形率,如据美国Heinonen报道称,美国围产医学合作研究组织对50282例新生儿调查中有1042例涉及早孕使用孕酮治疗者,其中心血管畸形率为182/1000,高于对照组78/1000,其高危系数为24。然404例先天性心脏病患儿的调查中仅发现2例有孕酮治疗史者高危系数为075,低于对照组的10Heinonen)。孕酮和17羟基孕酮间新生儿畸形率也无明显的差异,新生儿Vacterl综合征与肢体发育异常间也无相关性,孕早期抑或孕晚期使用孕激素新生儿畸形率也无明显差异。有报道,在使用DC、阴道隔膜和IUD后怀孕者中,日后新生儿畸形率无明显差异。基于此,1977年美国食品和药物管理局妇产科咨询委员会已批准孕期使用孕激素。1978年美国生育协会年会上也认可了孕酮和17羟孕酮治疗的安全性,对孕激素治疗早产的安全性问题在以上会议上也予以认可。临床资料也表明孕激素预防早产并不增加胎儿畸形率。为确保妊娠和胎儿的安全性,目前认为,妊娠期禁忌使用醋酸炔诺酮和醋酸异炔诺酮等睾丸酮衍生物,作保胎治疗。

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