女性不孕症流行病学调查
第一节 概 论
早在50年代，Tietze（1956）曾利用人口统计学的资料进行估计，认为20-40岁妇女不孕症的患病率为15%。70年代末到80年代初，各国学者开始重视不孕症的问题。陆续开展不孕症的患病率和病因学的研究工作。Mosher利用人口普查的资料进行估计，认为美国19-49岁的不孕症患病率是15%，Borrie也利用人口普查资料中45岁以后未生育的人数来推测澳大利亚不孕症的患病率为10%-12%，Rantala利用妇科防癌普查表进行估计，芬兰30-40岁的妇女不孕症患病率为15．4%。日本井上正人对本地区40岁以后无孩子的已婚妇女所占比例计算出该地区40-49岁的不孕症患病率为20%。但由于这些间接估计值存在严重的偏差，为了准确地了解不孕症的患病率和病因学分类，世界卫生组织80年代中末期在25个国家的33个研究中心组织了一次采用标准化诊断的不孕症夫妇调查。结果表明发达国家约有5%-8%的夫妇受到不孕症的影响，发展中国家一些地区不孕症的患病率可高达30%。全世界的不孕症人数约为5000万-8000万。
不孕症患病率一般可采用现况调查方法（或横断面调查cross-sectional study）：即在某一个特定的时间内，在某一时点或短时间（时区）内，按照研究设计的要求，对某特定地区范围内的人群，通过普查或抽样调查，收集有关不育资料和有关影响因素的资料，从而描述不育与健康的状态。不育的分布、患病率及病因等，提供不育有关病因学研究的线索，以制定和采取适当的预防与治疗措施。
由于不孕症的病因学调查比较复杂，60-70年代多数学者的研究工作是对来医院就诊的夫妇进行调查和对病案结果进行分析，存在的问题是采取分类和调查方法不统一而无法进行比较。
第二节 不孕症的概念
国内外的妇产科学家将不孕症分为原发不孕和继发不孕。对虽有过妊娠，但均己流产、早产或死产，未能获得活婴儿者称为原发不育。由于对不育与不孕的概念和定义很不统一，先将几个基本概念提出统一意见如下：
不孕（infecundity或sterility）：指没有受孕能力，根本不能生育下一代。
不育（infertility）：指实际上或临床上未能生育，生育下一代的能力受限。
（一）不孕症的定义
根据WHO科学小组的建议，进行不孕症标准化流行病学调查需对几种生育状态作如下的定义：
1．原发不育 一对夫妇暴露于妊娠危险下（希望妊娠、未避孕、正常性生活）2年或者2年以上而未妊娠。
2．继发不育 既往妊娠过，暴露于妊娠危险2年或2年以上，未能再妊娠（哺乳期的闭经不计算在内）。
3．妊娠荒废一对夫妇能受孕，但不能生育活婴，如习惯性流产。
4．生育状况不明 没有暴露于妊娠危险的人群，如两地分居、采取避孕或哺乳状态等。
（注）没孩子：常用于人口统计学，指一对夫妇没有存活的孩子。原因可能是原发不育或习惯性流产，也可能是产史不良等。
（二）年限标准问题
对婚后夫妇的正常生育力，一些学者先后进行过研究。Guttmacher（1956）的研究表明，生育力正常的夫妇不避孕12个月的受孕机会为85%，2年为93%。JainA（1967）和WhitelawM.J（1966）也证实每个排卵周期受孕的仅有20%-25%，1年内可达80%-90%，18个
月可达到93%-95%。在不育的定义中，暴露时间规定为2年。但是在临床上，为了早诊断、早治疗，世界卫生组织1995年编《不育夫妇标准检查与诊断手册》将不孕症的临床标准定为“一年”。
第三节 不孕症的患病率
（一）定义
1．患病率指某时点或时区内，某人群中现不孕症的百分率，反映的是该人群静态下的资料。可以通过普查或随机抽样得到该概率。
2．发病率指单位人群在单位时间内的不育发生率（每年发生的新病例）。为动态资料，通过随访研究可获得。由于不能真正确定不育的发病时间，不育的发病率常常很难精确计算。例如，某夫妇婚后两年未育，女方检查出患有多囊卵巢综合征，虽然暴露于妊娠危险下为两年，但造成不育原因是女方患有多囊卵巢，该疾病并不是在暴露的两年内发生的，发病的时间难以确定。因此，对不育的流行病学调查报告的结果往往是不育的患病率。
（二）资料的收集与利用
1．经常性资料 任何国家、地区，都有自己不同性质和不同内容的各种日常工作记录和统计报表。由于是常规定期地填写，能够保存数年。一些发达国家如瑞典、以色列、英国，收集这些资料并存入计算机，随时可以调用，十分便利。经常性资料又可分为两类：（1）日常医疗、卫生工作纪录和专业报告卡片：医疗工作记录如病历、健康体检、化验、病理记录等，报告卡片如围产保健卡、计划生育卡和防癌登记卡等。（2）统计报表：根据国家、地区规定的报告制度定期填写上报的统计报表，有月报、旬报和年报表。如人口统计年报表、计划生育统计登记表等。
经常性资料的优点是：资料易获得，便于进行动态分析和寻找规律；记录面较广，可获得有价值的信息；在短期之内可获得较多的资料。缺点是：经常性资料往往完整性较差；由于时间的不同，前、后阶段诊断标准可能不一致；资料的可靠性较差，另外往往依工作人员责任心强弱而异。
2．人口普查、生育调查资料和人口统计学资料根据当地人口普查资料或生育率调查资料，对某年龄段已婚夫妇无孩子所占的百分率推算出不孕症的患病率。利用人口统计学资料对不孕症患病率也可以作间接估计。如将已达到生殖生命末期（40-44，45-49岁）的已婚妇女无孩子所占的百分率进行间接估计。WHO综合人口统计学资料的结果，估计亚洲和中东地区原发不育率最低，分别为3%和4．8%，欧洲、美国其次，分别为5．4%和6%。最高的是非洲为10．1%。值得指出的是，首先，社会上离婚夫妇常因不育为其原因，离婚后单身男、女可能被遗漏统计，其次仅统计女性的不育状况，未能反映男性的不育；最后，近年来人群中独身的倾向，自愿不育与不育难以区别，便利用人口统计学资料间接估计的不孕症患病率很难精确。
3．一时性资料为调查某人群、或某地区不孕症发生率而专门进行研究设计，由于围绕研究目的有意识地收集必要的资料，较前二种资料更具科学性和代表性。例如世界卫生组织人类生殖特别规划处为得到不孕症的准确的发生率或患病率及有关信息，在80年代初期曾在8个国家进行调查，采用统一方案，即“两年内暴露于妊娠的危险而未受孕”的指标，使用统一的调查表格和方法。WHO曾于1989年指导中国在大连地区进行不孕症现患率的流行病学调查。对抽样合格的6000多对夫妇进行调查，总原发不育率为3．01%，城市略高于农村，分别为1．23%和0．8%。
第四节 不孕症现况调查方法
（一）目的
调查和确定该研究地区在研究时期内的已婚育龄夫妇的不孕症现况，即患病率；以及影响不孕症现患率的可能有关因素。
（二）背景
复习文献，对确立该研究地区有关的信息的了解，熟悉国内、外相类似研究的方法及报告的不孕症患病率，作为某调查地区计算样本大小的参考。
（三）提出假设
确定研究的可能有关因素，如已婚夫妇的结婚年龄、居住地、职业 （或者接触物）、吸烟与饮酒、过去的疾病史等。
（四）设计
包括对象、样本大小、抽样方法及预期结果等。
1．调查对象 凡居住在研究地区的22-44岁已婚有偶妇女和其配偶均列为合格对象。
2．样本大小
3．抽样调查 在研究地区不可能通过普查来完成，因为普查存在以下的缺点①不适于患病率低和检查方法复杂的疾病调查。②普查对象多，易漏诊和误诊。③工作量大，难以进行深入调查。可在研究地区从调查总体（即调查对象全体）中抽取有代表性的一部分（统计学上称为样本）进行调查，以这部分人的调查结果，估计出总体的患病率的特征。即为抽样调查。
4．抽样方法 常用的方法有单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样和多级抽样。
（1）单纯随机抽样是将被调查人群的合格者按顺序编号，以随机数字表或计算机随机方法挑出抽样对象，虽方法容易但较费时间。
（2）系统抽样：将被调查人群所有合格者按顺序编号计算出抽样的间隔（K）
这种抽样方法比较方便，样本在整个人群中分布也较均匀，但有时也会出现系统误差。
（3）分层抽样：将调查总体按不同特点分层，如分成男、女两层，再分别进行抽样。
（4）整群抽样：抽到的样本不是个体，而是由个体组成的集体（或群体），可以是一个小组，一个居委会，工厂或生产队（村）等。要求群体内的变异与整个研究人群总体的变异一致。各群体间的变异越小越好。具有实施容易，群众易于接受的优点，适用于大规模调查。缺点是群组内个体可能具有类型多变异大，可能产生总体上的不一致性。而缺乏代表性。
（5）多级抽样：多级抽样实质上是上述抽样方法的综合运用。例如大连地区不育症患病率的调查，先按农村和城市进行分层抽样，再分别从农村和城市用单纯随机抽样方法选出22个城市居委会和34个农村自然村作为调查点。列出所有调查点合格妇女的名单，再采用系统抽样方法抽取得6196名调查对象。
5．制定调查提纲，印制调查表 调查表的内容是根据世界卫生组织关于不育症调查提纲的内容设计制定的。
6．预试验 可先选择部分对象中进行试验性调查，目的是为了及时发现设计中、抽样、调查方法和调查表内容方面存在的问题，总结现场调查组织工作，资料整理、分析中的经验及教训。
7．培训调查员 为保证调查的质量，在预试验之前应先进行调查员的培训班。调查的技巧和调查方法都应该标准化。
8．现场调查 组织工作应得到研究地区有关组织，如：卫生局、区委、县委、计划生育委员会或居委会的支持，使各系统专职人员积极参与和配合。例如能提供各居委会或生产队（村）合格调查对象的名单，保证调查工作的顺利进行，监督和检查现场调查的质量并及时纠正问题。
（1）调查表设计：问卷的类型不外以下三种类型
1）开放式：给应答者充分的自由，尽情回答。缺点是易跑题，答非所问，只在调查问题回答的内容一无所知时才使用此间卷。本调查表未采用开放式。
2）封闭式：对回答的问题予以明确限制，常用是与否的问题即属于典型的封闭式问卷。简明易答，便于编码分析，效率高是其优点，缺点是对不确切的答案选择时易出现随意性。
3）复合式：上述两种问卷的结合。对问题可能出现多种答案的均给予（开放），由应答者选择自己接受的几项可列出答案 （封闭）。
（2）问卷在编写结构上应包括：①导语：对本次调查目的、意义向调查对象做出解释，调查者身份，为提供信息者守密等。②填写说明：用来说明如何填写问卷和解释问卷中各项目的特定含义。③调查内容：根据研究目的所确定的调查项目、指标，包括个人一般基本情况；研究的各种因素（称自变量）及结局变量（称因变量：即不育）。
（3）问卷编写的原则包括：①用词简洁，避免使用专业术语；②问题针对性强，易于回答；③避免双重提问，例如问：你抽烟喝酒吗?④问题应能适应所有的应答者；⑤敏感问题应放在最后问；⑥顺序原则：时间先过去后现在，先易后难，一般先问，特殊后问。
（五）资料的审查、录入和统计分析
资料在录入计算机前，应先进行审查工作，对调查表格填写不全和增加文字部分进行补充和补码，纠正逻辑错误；也可利用计算机编辑程序进行逻辑审查。
统计分析可参考有关的统计学书籍，不在此赘述。
（六）现况调查中的质量控制
现况调查研究中常见的偏性有两种：
1．选择偏性 选择偏性有三种：选择性、无应答和选择幸存者偏性。其中无应答偏性是主要的偏性。调查对象由于种种原因拒绝合作或调查时调查对象不在，造成漏查情况。在实际调查中，应答率不能低于90%，否则较难反映人群的全貌。
2．信息偏性 指在收集资料的过程中产生的各种偏性，往往使获得的资料缺乏真实，性或可靠性。通常有：
（1）调查对象所引起的偏性：询问调查对象有关个人疾病史、个人生活习惯或某些特殊的问题时，由于种种原因，回答不够准确，从而造成报告的偏倚；另或因为出于对调查者的礼貌，迎合调查员的喜好，对提的问题均顺其思路回答造成礼貌偏倚；对一些敏感问题，掩盖自己真实想法的回答等，都造成所获信息缺乏可靠性。
（2）调查人员所引起的偏性：调查中，对自己研究的内容询问时十分认真，而无关的则应付调查。为获得自己需要的内容或答案，进行诱导性询问，甚至对测定的数值提高或降低，也会导致获得偏性资料。
（3）测量偏性：指测量仪器或量具不准确，在操作过程中因失误导致的各种偏倚。
（4）调查环境引起的偏性：过去调查时往往忽视调查环境。实际调查中环境常是造成信息偏倚的重要原因。例如：夫妇回答问卷时与男、女分开询问会出现不同的回答。
3．质量控制方法
（1）对选择偏性的纠正方法是：坚持随机化原则，防止随意选择；调查前进行广泛的动员、宣传，规定最高的漏查率（通常＜5%），减少无应答率，另采取补漏调查，以提高受检率。
（2）信息偏性的控制：调查问卷的问题要明确、具体，充分得到调查对象的信任和合作，使调查对象提供准确、可靠的信息；增强调查员的责任感，统一调查方法和程序；采用交叉调查，小样本复查方法保证调查人员的工作质量；测量仪器标准一致；采取入户调查，使调查环境和谐，提高调查技巧等。
第五节 不孕症的病因学调查和分类
（一）概述
Warner1961年对纽约市的1500多份病案进行分析，提出第一篇关于不孕症病因学的调查报告，此后美国、英国、巴西、丹麦等国的学者也开展了不孕症病因学的调查研究。多数采取对来医院就诊者询问病史、体检及进行特殊检查的方法；Newton（1974）等采用英国伦敦大学诊所医院病历，并结合使用调查表调查的方法。各国学者对病因学调查的分类主要集中在下列几方面：①排卵因素；②输卵管因素；③宫颈因素；④男性因素；⑤不明原因。
不育的临床检查各地区医院或诊所之间差别很大，主要原因是取决于设备条件；如腹腔镜、超声仪与激素测定，从而造成对不孕症病因分类的繁杂。
（二）不孕症病因学分类
1．女性病因学分类 排卵因素、输卵管因素、宫颈因素和内膜异位症是女性不孕症的主要原因。常规的筛检方法有基础体温测定，输卵管通液检查（WHO提倡在腹腔镜下的通畅试验），各种手段的监测排卵检查 （激素、超声波和子宫内膜检查）。女性不孕症可能获得一个或一个以上的诊断，再按照女性病因学的分类归类。
（1）排卵因素；
（2）输卵管因素；
（3）宫颈因素；
（4）子宫内膜异位症：有学者将子宫内膜异位症归于输卵管因素或盆腔粘连。
2．男性病因学分类 较女性病因学分类困难。主要原因在于诊断与检查的手段单一，即精液检查分析，仅供参考的唯一标准是使用1984年WHO编写的《世界卫生组织人类精液分析及精子-宫颈粘液相互作用实验室检验手册》；其次，男性不孕症的诊断往往是一个以上，给分类造成困难。
（1）精子发生降低的因素；
（2）输精管因素；
（3）异常精液；
（4）性功能障碍。
3．原因不明 原因不明的诊断主要取决于调查方法，与调查人员是否具备临床和实验室的设备有密切关系，《不育夫妇标准检查与诊断手册》中认为，要诊断为“原因不明”，需要进行腹腔镜检查，如果不能进行腹腔镜或剖腹探查，只能诊断“未找到原因”，可能未直接检查到盆腔器官而遗漏子宫内膜异位症的诊断。
（三）WHO不孕症病因学调查结果
70年代后，检测排卵的方法日趋先进。例如，对激素放射免疫测定方法的普及，B型超声波监测排卵取得进展；大多数文献报告排卵因素占女性不育病因之首，发生率在16%-49%。但到80年代以来，性传播疾病（STD）的感染迅速在全球蔓延，特别是衣原体、支原体以及淋病的感染，造成输卵管炎及输卵管阻塞的增加。输卵管因素明显地上升为首位。
第六节 影响生育力的潜在因素
（一）概述
世界卫生组织正在致力于实施1994年9月开罗国际人口与发展大会通过的（行动纲领），尤其是在生殖健康领域。生殖健康是总体健康的一个重要组成部分，不仅是青少年和成年人健康的二个关键内容，也是男、女两性在生育期以后的健康问题，具有明显的代际影响。新生儿的健康很大程度是由母亲的健康以及她先前的能享有的健康保健所决定的；处在青少年时期，特别是处于生育期的男、女甚为重要；尽管不同阶段的健康状况不同，但在一生中会产生累积效应，因此在不同阶段的经历，例如职业、接触物和环境因素会对未来的生育和生殖健康产生重要的影响。
（二）影响男性生育功能的因素
日常生活中，从事的职业可能使人们暴露在某些化学物质中，对生殖功能产生不利的影响。目前经动物实验证实的有近50多种工业化学物质（包括重金属）可以损害动物的生殖功能，例如铅、镉、汞和染料等。高热环境下的职业，如铸工、冶炼工、面包烤制工，造成男性不育的危险是对照组的2倍。
（三）影响女性生育功能的因素
WHO对男、女职业中与工作和环境相关的健康问题，提出与男性相比，妇女更有可能在那些对健康具有潜在威胁但并无保护措施的环境下工作。在一些发展中国家，就业妇女常集中于劳动密集型的工厂（如纺织、缝纫、电器等），这些地方条件差，常暴露于致癌化学物质下，或因过多的噪音、热、潮湿、生理上紧张、用眼过度及过敏等影响健康。很多工业物质和农用化合物，以及电离辐射，可导致不育、流产、先天性残疾和遗传性疾病等。
Clarren和Fleet认为高热环境对女性的不育关系不大，但对已妊娠3-7周的妇女，高烧40℃会导致胎儿中枢神经系统结构和功能的损害。临床上也发现接触多氯联苯（PCBs），卤族化合物和麻醉气体（N2O）可引起女性的无排卵和过早绝经以及后代先天畸形率的增加。从事某些化学工业生产的妇女造成月经周期的紊乱，某些治疗的药物也会影响女性生殖功能和生育力。根据WHO1980-1986年的调查资料提供了以下可能。
1．可能引起月经失调的物质
（1）有机染料类：如含苯胺的染料。
（2）有机苯制剂（制鞋业）：苯、甲苯、二甲苯。
（3）石油类：石油、氯化的碳氢化合物（橡胶制造业）。
（4）有机硅清漆（电的绝缘工业）。
（5）苯及衍生化合物：苯乙烯、尿素、甲醛、三氯乙烯。
（6）乙烯氧化物和无机汞。
2．可能对女性生育产生副作用的治疗及药物
（1）细胞毒疗法：常引起闭经和无排卵。
（2）类固醇类药物：口服避孕药，雌、孕激素。
（3）精神安定药物：治疗精神分裂症的药物可能导致高催乳素血症。
（4）抗抑郁药物：三环类和单胺氧化酶制剂也能引起高催乳素血症。
（5）降压药物：利血平或甲基多巴可引起高催乳素血症。
（6）胃肠类药物：胃复安和吗丁啉等也可引起高催乳素血症。
同济大学附属上海市第一妇婴保健院生殖医学中心
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