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免疫与不孕

造成不孕的原因和机制十分复杂，近年来，有关免疫与不孕的关系已引起人们高度重视。

一、免疫与宫颈性不孕

精子在阴道内短暂停留即进入宫颈，继而穿透宫颈粘液进入宫腔，最后到达输卵管壶腹部受精。宫颈粘膜是女性生殖道中免疫活性最活跃的部位，其粘液中含有免疫球蛋白，可对精子抗原产生应答，从而制动精子。宫颈粘液还可对精子产生免疫保护作用，使之免遭排斥和吞噬；可对精子提供能量，有利于精子获能。此外，宫颈粘液具有防御性过滤作用，可防止细菌及质量较差的精子进入宫腔。另一方面，宫颈粘液的免疫功能可受卵巢雌激素的影响而发生周期性变化。现已发现，宫颈粘液与精子间的相互作用失调，可能导致不孕，其发病率占全部不孕症的5%-10％。

（一）免疫性宫颈性不孕的机制

在女性生殖道中，宫颈是对精子产生局部免疫应答的主要部位。宫颈粘液可对精子具有保护性过滤作用，还可通过巨噬细胞的吞噬作用或补体依赖的细胞毒作用清除老化和活力低下的精子。

宫颈内产生的抗精子抗体主要是IgG和分泌型IgA。IgA与精子结合后可使精子制动，不能进入宫腔；IgG通过与精子抗原结合，形成免疫复合物，激活补体，介导溶细胞反应。临床资料显示，部分不孕症患者宫颈内存在抗精子抗体，其阳性率虽不高（仅2%左右），但对妊娠的影响不可忽视。

（二）免疫性宫颈不孕的诊断

可用于此类不孕症的免疫学诊断技术，包括检测宫颈中抗精子抗体、精子与宫颈粘液接触试验、性交后试验等。

（三）治疗原则

对免疫性宫颈不孕的治疗方案包括：宫腔内受精；避孕套阻断疗法；免疫抑制疗法等。

 二、免疫与原因不明性不孕

由于诊断标准与诊断手段的不同，文献所报道的原因不明的不孕症发病率差异极大，约0-38%。其中，部分不孕症的发生与免疫学机制有关。

（一）原因不明性不孕症的免疫学病因

目前对原因不明性不孕症与免疫的关系尚未完全清楚，陆续提出的一些解释为：夫妇间ABO血型不符；女性体内的抗精子凝集抗体制动精子；宫颈粘液中存在抗精子表面抗原的抗体；不孕症夫妇间免疫不相容等。

（二）处理

处理此类不孕症的措施包括：避孕套疗法；免疫抑制；精子洗涤联合宫腔内受孕；试管婴儿；输卵管内配子移植等。

 三、免疫与子宫内膜异位症不孕

子宫内膜异位症在人群中的发病率为1%-7%，占不孕妇女的30%-40%。近年来，该症的免疫学发病机制逐渐受到人们的高度重视。

（一）子宫内膜异位症不孕的免疫学发病机制

1．免疫细胞的改变  该症患者外周血及腹腔中Ts细胞显著升高，而CTL显著减少，且功能下降。CLT的细胞毒作用缺陷有利于内膜组织异位种植。外周血及腹腔中NK细胞的数量无明显改变，但功能下降，尤以腹腔中NK细胞功能的降低为明显，并与疾病的严重程度呈正相关。NK细胞是腹腔内抵御子宫内膜细胞 （EC）种植的第一道防线，NK活性下降使腹腔内EC未能被清除，成为子宫内膜异位症的重要原因之一。此外，NK细胞和B细胞的功能障碍与体液免疫异常以及自身抗体的产生有关。

2．自身抗体  已证实，子宫内膜异位症属于一种自身免疫病，在患者的异位病灶、外周血和腹腔液中可出现多种器官非特异性自身抗体（如抗多核苷酸抗体、抗组蛋白及抗磷脂抗体、抗心脂类抗体等）和器官特异性自身抗体（如抗子宫内膜和抗卵巢抗体等）。尤其是抗子宫内膜抗体对子宫内膜异位症的发病及不孕具有重要作用。已发现，异位的子宫内膜组织能异常地表达HLA-Ⅱ类抗原，故可向TH细胞提呈自身抗原，诱导机体产生抗子宫内膜抗体。自身抗体与相应抗原结合，沉积于子宫内膜和异位病灶中，通过激活补体，破坏子宫内膜结构，导致子宫内膜发育不良，内膜和基底膜细胞结构改变，子宫内膜分泌功能障碍，从而不利于孕卵着床，出现不孕或流产。

3．细胞因子  子宫内膜异位患者病灶局部的巨噬细胞和其它细胞可产生多种炎性细胞因子，如TNF、IL-1、IL-6等，它们可促进淋巴细胞的活化、增殖；促进前列腺素合成及局部纤维母细胞增生，胶原沉积和纤维蛋白形成，导致盆腔粘连和纤维化。细胞因子还可抑制排卵；阻碍精卵结合；干扰精子和卵子的转运和生存；影响胚胎的发育及着床等，最终导致不孕。

此外，具有促血管生长作用的一类细胞因子，如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）、肿瘤坏死因子（TNF）及纤维母细胞生长因子（FGF）等，它们对卵泡的发育成熟、精子的获能、孕卵的种植以及胚胎的发育等都具有重要的作用，也可能分别通过不同的机制参与子宫内膜异位症不孕的发病。

4．粘附分子  人类子宫内膜的腺上皮及基底膜表面均表达多种粘附分子，它们的表达异常可能参与腹腔中某些免疫细胞的选择性渗出；参与异位内膜的移动和在宫腔外部位的选择性定位；参与异位内膜细胞与基质的附着和存活；参与异位内膜细胞的聚集等等。

实验研究已发现，某些粘附分子（例如整合素β3亚族）参与子宫内膜与滋养层的相互作用，子宫内膜黄体中期整合素表达缺失是导致不孕的原因之一。此外，子宫内膜异位患者的子宫内膜、腹腔液、腹膜及异位病灶上皮细胞可表达整合素和钙粘附素-E，提示多种粘附分子可能参与子宫内膜组织的异位粘附过程，并导致不孕的发生。

（二）子宫内膜异位症不孕的免疫治疗

免疫抑制剂可用于治疗子宫内膜异位症不孕，近年来，应用丹那唑取得了较满意的疗效。丹那唑对淋巴细胞增生、淋巴细胞反应性、自身抗体的产生、巨噬细胞活性及细胞因子的合成与分泌等均具有抑制作用，并可降低子宫内膜对细胞因子的反应性，促细胞因子受体降解，干扰细胞因子的胞内信号传递，从而发挥治疗作用。

 四、免疫与男性不育症

（一）精子抗原

人类精子抗原成分十分复杂，包括：①精子特异性抗原，如CS-1、AgX蛋白、精子-滋养层交叉反应抗原（STA-10）、乳酸脱氢酶同工酶（LDH-C4）、受精抗原FA-1、FA-2、胚细胞抗原GA-1、精子蛋白SP-10、YWK-II相关蛋白、顶体素结合蛋白、钙结合蛋白筹；②精子非特异性抗原，如肌酸磷酸激酶（CPK）、甘露糖配体受体（MLR）、c-myc蛋白、c-ras蛋白、G蛋白等；③其他精子抗原，如顶体素、ABO血型抗原、精子包被抗原（SCA）等。此外，精浆中还含有多种抗原成分，其中某些可包被在精子表面。

（二）机体防止发生抗精子应答的机制

正常情况下，机体存在严密的防止发生抗精子应答的机制。

1．免疫隔离  男性生殖系统存在“血-睾屏障”，它是由相邻的支持细胞在基部形成的牢固而紧密的连接，还包括血管内皮基质膜、结缔组织和曲细精管基膜等。血-睾屏障可阻止精子与机体免疫系统接触，使免疫细胞不能识别精子抗原或对其产生应答。因此，尽管精子表达多种特异性抗原，但因处于隔绝状态，成为隐蔽抗原，一般不会引起自身免疫应答。

2．免疫抑制  现已发现，精浆中存在多种来自生殖道附属腺体（前列腺、精囊）的免疫抑制物质，如某些含锌的多肽和蛋白质、子宫珠蛋白、转谷氨酰胺酶、IgG Fc受体结合蛋白、72000的妊娠相关蛋白、多胺（精胺和精脒等）、PGE2、乳铁传递蛋白，某些蛋白酶（如丝氨酸蛋白酶）和蛋白酶抑制剂等。

精浆在体外实验中显示下列免疫抑制作用：抑制T细胞转化及混合淋巴细胞反应；抑制B细胞转化为浆细胞及产生抗体；抑制NK细胞活性；抑制吞噬细胞的调理作用；抑制补体激活及其生物学效应；抑制抗体的杀菌活性，等等。

精浆免疫抑制作用的机制可能是由于精浆成分改变了精子表面抗原，从而干扰免疫细胞对精子的识别，或由于精浆组分直接干扰了免疫系统。

此外，精子成分还可激活抑制性免疫细胞，阻止对精子的免疫应答。

（三）机体的抗精子免疫应答

1．机体产生抗精子免疫应答的原因

（1）血-睾屏障被破坏：由于输精管结扎术、输精管吻合术、精子肉芽肿形成、输精管梗阻、睾丸活检、生殖道损伤、隐睾症、生殖道感染、精索静脉扩张等原因，可能导致血-睾屏障被破坏，使精子与机体免疫系统接触，从而被识别并产生抗精子抗体。

（2）免疫抑制功能障碍：体内Ts细胞功能减弱、补体活性下降以及精浆中免疫抑制物质的量或活性降低等，也可能导致抗精子应答的产生。

2．抗精子免疫应答的效应

（1）体液免疫效应：目前对抗精子抗体研究较深入，其主要的生物学效应为：妨碍精子正常发生；干扰精子获能和顶体反应；引起精子凝集与制动；发挥细胞毒作用；抑制精子穿透宫颈粘液；限制精子与卵子粘附；阻止精子与卵子结合并干扰受精过程；干扰胚胎着床并影响胚胎存活，等等。

（2）细胞免疫效应：睾丸生精细胞及精子可激发机体的细胞免疫应答，并主要通过产生和分泌各种细胞因子发挥效应，导致不孕症的发生，但其具体机制尚不清楚。

（四）男性免疫性不育的治疗

首先是病因性治疗，如抗生殖道感染及相应的手术治疗等。其次，可采取免疫抑制疗法、睾丸酮反跳疗法、辅助生殖技术和中医中药疗法等。

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