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遗传性不孕

遗传性不孕是指遗传因素引起的不孕。主要涉及性分化过程中性染色体组成、性腺分化、性激素及功能三种因素。正常情况下，性染色体组成首先奠定了，性别的区分，其后性腺分化、内外生殖器官分化皆在整个胚胎期完成，基本建立了整套的生殖器官系统，出生时完全可辨认胎儿男性或女性，儿童期生殖器官系统仍处于幼稚状态下，至青春期随着大脑功能和生殖内分泌系统功能的不断完备，随之性功能活动亦日趋完备，最终进入性发育成熟期——女性生育期。所以在性分化过程中，任何环节受到损害，皆可影响正常生育功能而造成不孕后果。本章重点讨论染色体组成异常及性腺发育异常引起不孕的常见多发病。性染色体异常的疾病有：特纳综合征、XO/XY性腺发育不全、真两性畸形、和超雌。性腺发育异常的疾病有：XX单纯性性腺发育不全、XY单纯性性腺发育不全和真两性畸形。

 第一节   性染色体异常所致女性遗传性不孕

正常女性性染色体为XX，无论染色体数目或结构异常皆可影响性腺——卵巢分化异常而产生遗传性不孕症。

一、特纳综合征

特纳综合征（Turner）核型45XO，可见仅有一个X性染色体。是由于卵子成熟时，在减数分裂过程中发生了X染色体不分离所致。另外还有多种嵌合体，常见的有45，X/46，XX，45，X/46，XY，系因有丝分裂后期遗失X或Y引起。45，X/47，XXX是由有丝分裂时X不分离所致。此外，性染色体结构异常亦可导致Turner综合征，常见的有46，X，i（Xq）；嵌合体伴结构异常者如45，X/46，XiX（q）；尚有少数如X环状染色体及X长臂缺失（45，X/46，X及46，Xdel（Xq））等。以上不同类型X染色体核型中以45，X最多约占50%，嵌合体约25%，其余属结构异常者。X染色体长臂上Xq13-Xq26与性腺发育有关，若发生断裂也可导致性腺发育不全。在染色体的短臂与长臂上有与性腺发育和身高有关的基因。

（临床症状）    主要幼稚型、身体矮小、性腺条索状及躯体异常。患者年龄与多种症状的关系。

出生时可见患者颈短、蹼状颈及发际低下，部分患儿可见手、足背水肿及下肢、手臂淋巴肿大，数月后消失。学龄期多有矮小症，常使智力低下。至青春期易发生原发性闭经，第二性征发育不良，生殖器官呈幼稚型。X单体患者在胚胎期性腺可分化为卵巢，出生前卵泡退化，性腺呈条索状。少数患者卵泡退化程度稍低，因而有卵泡存在，并可发育成熟，月经来潮而有生育力。性成熟期仍矮小，身高多在150cm以下。大多数表现为原发性闭经、不孕、第二性征发育不全、阴毛及腋毛稀少、乳房小。眼内赘皮、眦距宽、腭弓高、小颌、盾形胸、肘外翻、第四指骨短、心血管畸形如主动脉弓狭窄、肾畸形、皮肤多病、肾营养不良、骨质疏松，关节松动、弓形足等。

（诊断）根据以上不同年龄期临床症状、染色体检查，一般核型为45，X；Barr小体试验阴性；而部分染色体数目及结构异常组成嵌合体者，性染色质可呈阳性。雌激素水平低下，10岁以后雄激素偏低或在正常范围内。总促性腺激素明显升高（＞50IU/天）。另一重要体征为各种内脏如心、肾、膀胱等畸形，必要时可行腹腔镜检和组织活检。

（处理）    小剂量雌激素可促进身体生长及第二性征发育成熟，临床上常应用雌激素周期性替代疗法治疗本病。目前比较理想的制剂为倍美力，它是一种天然结合的雌激素，其副反应小疗效高，在国外已使用多年，国内近几年来亦逐步推广使用，以取代副反应较多的乙烯雌酚，每片为0.625mg，用法为每天口服1/2-1/3片，连续20天为一疗程。在无倍美力时，可选用炔雌醇（EE）0.005-0.001mg/天，疗程同上。由于雄激素可能导致骨髓过早愈合，不利于身材的发育，故年龄在13岁以前的患者不宜使用。有小子宫的患者，在周期的后半期每天可加用安宫黄体酮4-8mg口服，每日二次以诱发撤退性出血，对其心理和生理上均可起到良好的作用。一般嵌合型45，X/46，XX患者，临床症状轻，可对症积极治疗。对有Y染色体，45，X/46，XY，患者常伴有性腺变性，应行预防性性腺切除。文献报告对体型矮小者；可应用生长激素治疗，但尚处于探索之中。

 二、性腺发育不全

性腺发育不全（XO/XY）原名混合性性腺发育不全（MGD），系指一侧是发育不全的睾丸，对侧却为发育不全的卵巢。但除上述情形外，也有两侧发育不全的性腺皆属睾丸或卵巢者，因而混合性性腺发育不全一名不能代表全部病例，1993年娄连弟等指出此类病例具有一共同特点，即染色体核型均属45，X/46XY，而其发育不全的性腺则有不同的类型，临床表现也各不相同，提出“性腺发育不全”一名，为国际上采用。

（临床表现）部分表现与Turner综合征相似如身材矮小等，外生殖器官常呈不同程度男性化，如阴蒂增大、尿生殖窦状、会阴融合升高等。也有女性外阴型仅阴蒂稍大，内生殖器在女性卵巢多呈条索状，有的有小子宫、双角子宫及输卵管等；男性可为发育不良的睾丸伴有输精管；卵睾者则可见发育不良的卵巢间质及发育不全的睾丸和其他各种各样的异形等。

（诊断）    除染色体及全身体格检查外，妇科及B超检查内生殖器情况。必要时可行腹腔镜检和（或）病理检查以明确诊断。

（治疗）要从心理及生理双方同时进行。使患者的心理性别与身体性别相适应，根据具体情况给予激素及手术治疗。性腺发育不全伴有Y染色体核型时，易发生生殖细胞恶性肿瘤，应及时手术切除。若睾丸在阴囊内者，以使身心保持男性。若外生殖器呈女性型时，则使心理体表保持一致的性别为宜，必要时可行乳房及阴道成形术，有条件的患者还可进行有关不孕的治疗。

 三、真两性畸形

真两性畸形发病原因尚不清楚。其特点是患者体内同时存在卵巢及睾丸两种性腺，或在一个性腺内存在卵巢及睾丸两种性腺组织，故称两性畸形。染色体核型为46，XX者约占58%，内生殖器一侧为卵巢，另一侧为卵睾；染色体核型46，XX/46，XY者约占14%，一侧为卵巢，对侧为睾丸；染色体核型为46，XY者约占12%，一侧为睾丸，对侧为卵睾。还有其它各种嵌合体。病因可能与基因突变、分裂异常等有关。

真两性畸形患者的性腺必需具备较为完整的组织和功能结构，卵巢内有不同发育阶段的卵泡；睾丸中具有曲细精管、间质细胞与精子生长。各侧性腺内分泌功能与相应的副中肾管或中肾管的发育，和青春期第二性征发育密切相关。真两性畸形与假两性畸形的性腺结构与功能，有极大的差别，后者的性腺多萎缩退化，呈条索状而无功能，而前者则可能具有正常的功能。真两性畸形患者的外生殖器表现为两性畸形，按Prader分类，多处于Ⅲ-Ⅴ型。

（临床症状）    主要表现为混合性两性外生殖器，约2/3患者似男性外生殖器，新生儿期作为男性抚养，表现有阴蒂肥大、隐睾及尿道下裂。多数患者至青春期出现乳房发育；约半数可有月经来潮，有的表现为周期性鼻衄、血尿，有的因子宫发育不良或阴道闭锁而产生隐性月经。除了生殖器官发育异常外，一般无其它异常畸形，亦无明显智力障碍。但常因心理性别和表型性别不一致，又加之社会性别易受歧视，患者及家长精神紧张、不安、痛苦。

葛秦生等报道一例性染色体异常46，XX/47，XXY嵌合型的真两性畸形，占性染色体异常两性畸形发生率的0.57%。表现为两侧女性乳房、阴毛呈女性分布、阴蒂增大形似阴蒂，两侧大阴唇类似阴囊样皱襞。组织学证实右侧内生殖器为卵巢，左侧为卵睾。

（诊断）根据临床症状、染色体核型分析、B超、腹腔镜检和病理学检查，可以确诊。

（处理）    根据年龄、临床检查结果与患者及家属共同商讨以决定性别的选择。一般若睾丸在阴囊内，且功能正常时，宜切除卵巢、卵睾使成男性，还可结合患者的要求，行男性方面治疗。若睾丸发育不全易发生恶性变，宜切除为妥。若选择女外形，应及早切除男性性腺及纠正男性化外生殖器；同时对发育异常的女性生殖器官进行整形术。

 四、超雌

超雌又称多X综合征。超雌即X三体，其发生率约为妇女的千万之1.5。除47，XXX外，尚有48，XXXX以及极为少见的49，XXXX。X三体者可能在卵细胞减数分裂时不分离引起；后二者可能在卵细胞第一次和第二次分裂时皆未分离所致。

（临床表现）主要特点为智力发育差，体型瘦长，胸廓不对称，脊柱侧弯，双手小指短，乳房不发育，原发性或继发性闭经、不孕等。X染色体数目越多，症状与体征愈重。

（诊断）根据临床症状，染色体核型检查、性染色体检查及女性内分泌检查诊断。

（治疗）对症治疗。

 第二节   性腺发育异常所致不孕

一、XX单纯性性腺发育不全

XX单纯性性腺发育不全患者染色体核型正常，为46，XX，主要因性腺发育不全面致不孕。

（临床表现）    为正常女性体型。身材较高，指距大于身长。原发性闭经，卵巢呈条索状纤维组织，内、外生殖器呈女性型。促性腺激素水平高，雄激素水平低。青春期无第二性征发育表现。家族成员时有常染色体隐性遗传伴内耳重听症。XX性腺发育不全导致，性腺肿瘤的危险一般低于性腺发育不全者，但仍应注意。

（诊断）根据家族病史、体格检查、性激素检查和染色体核型分析等进行诊断。必要时行腹腔镜检，进一步作条索状性腺活检可以确诊

（处理）尽管产生性腺肿瘤危险低，仍应提高警惕。XX核型患者可对症治疗。

 二、XY单纯性性腺发育不全

XY单纯性性腺发育不全又称XYSwyer综合征。本症核型为46，XY正常核型，但因性腺发育不全面导致不孕。临床上属于异源基因所致疾病群。一般胚胎早期睾丸间质细胞分泌睾酮促使男性内、外生殖器发育。同时睾丸亦分泌苗勒氏管抑制因子（MIF）以抑制副中肾管向女性生殖器官发育。若睾丸发育不全时，体内缺乏以上两种激素，虽为46，XY核型，但生殖器仍向为女性方面发育。临床有人将“XY性腺发育不全”称为“XY女性”。

（临床表现）      “XY女性”的临床症状和体格特征以及生殖激素水平等均与XX性腺发育不全者相同，所不同者是XY核型患者可表现为阴蒂肥大，其性腺发生肿瘤及恶变率甚高。有报告40岁患者肿瘤恶变率可高达80%。系谱分析结果提示患者属X连锁性隐性遗传或男性腺性常染色体显性遗传。

（诊断）    同XX单纯性性腺发育不全。

（处理）    一般处理与特纳综合征雌激素替代疗法或雌孕激素人工周期替代疗法相同。一旦确诊性腺肿瘤应及时切除，以防恶变。

 三、真两性畸形

因性腺发育异常的真两性畸形的发生率为6.6%，为性染色体发育异常引起的真两性畸形发病率的6倍多。作者曾报告一例12岁患者，性染色体为46，XX，初生时以女孩抚养，以后发现阴蒂增大，并有尿道下裂，有侧鼠蹊部可摸到可推动之包块，尿17-酮正常。肛查未触到子宫，阴道口有一凹陷。B超未发现子宫，左侧有一卵巢，右侧盆腔空。手术切除增大阴茎及有侧鼠蹊部包块，病理报告为卵睾。

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