原因不明性不孕
在1900年以前，几乎所有的不孕症都是不明原因的不孕症。1920年，Rubin首先开展对输卵管通畅度的非手术性诊断，1929年，Macomber与Sauders利用精子计数，发现了无精症和少精症，并以精子计数6000/ml为正常标准的下限，此标准被普遍接受并一直沿用至今。1937年，Robenstein根据闭经、BBT和阴道涂片等诊断排卵，Rock and Bartlett开展子宫内膜活检，诊断卵巢功能。
自此，许多原因不明性的不孕症均诊断出了病因。但仍有部分不孕症虽经各种检查，仍不能发现病因，而形成了一类特殊的不孕症，即原因不明性不孕症。1970年以后，又发展了内镜、放射免疫测定、免疫功能检查以及精子穿透试验等复杂的检查项目，这些检查在不明原因不孕症中的意义将在下文中讨论。
一、定义
一般而言，夫妇双方经不孕检查结果均正常而不孕者，可以诊断为原因不明性不孕症。由于下述情况使本病的诊断和定义复杂化：
1. 正常在不避孕的情况下，每5-6个排卵周期中仅有一个周期得以妊娠。或一对正常夫妇在正常的性生活条件下，一年后的妊娠率为10%-14%。这部分未能受孕的夫妇包括了真正不孕和亚型不孕者。
2.年龄或潜在的生殖缺陷可干扰受孕，即所谓的亚型不孕，而这些潜在的缺陷常不易检查出来。因此，部分正常的夫妇，实际上可能为亚型不孕。
鉴于上述原因，关于不明原因性不孕症的定义存在不同的看法。关键在于不孕检查的程度，部分学者认为在诊断不明原因性不孕以前必须经过完善的检查，另一部分则认为许多有关生殖过程至今无法检查，有的检查也不能在临床进行。如至今尚无一个方法可以确诊正常排卵的全过程，输卵管的检查可以了解其解剖关系，但不能了解其功能状态，黄体功能不全的确诊及其与妊娠的关系等都是有待解决的问题。精子穿透试验可以进一步了解受精过程，但又不能普遍开展。因而，对进一步的检查是否有利于诊断则意见不一。目前比较一致的意见是建立一个标准检查程序，包括精液分析、排卵测试以及输卵管的通畅试验。通过此标准程序检查，而未发现异常则可诊断为不明原因性不孕症。
二、发病率
人群的原因不明不孕症发病率无法得知，一般所指的发病率多为在不孕症夫妇中的发病率而言。美国1950-1991年21个生殖中心14141例不孕症中，原因不明不孕症的发病率约17%左右。
在20个中心中，其最低限度的检查项目以中心为单位计有：精液检查（20/20）；子宫内膜活检（19/20）；腹腔镜（16/20）；HSG（13/20）；性交后试验（PCT）、（13/20）；抗精子抗体（1/20）。
影响不明原因不孕症发病率的因素有病人的来源、定义的不一致、检查常规不统一等。Vutyavanicnt报道加拿大11个中心统一检查常规的2195例不孕症中，各中心的发病率为8%-37%，平均为26%。表明检查常规并非影响发病率不一致的主要原因。有报道用逻辑回归分析法，发现人文地理与原因不明性不孕症的发病有关。女性年龄＞30岁者，原因不明性不孕症的发病率增高。此外，女方职业与发病率也有关，社会经济条件较好的妇女发病率增高。
三、原因不明性不孕症的病因
原因不明性不孕症的病因至今不明，与延迟受孕或未发现的生育缺陷有关，年龄较大的妇女可能卵泡发育、受精和着床等能力降低，而发生原因不明性不孕症。根据经过不孕检查而未发现异常的夫妇在人群中的比例高于其他不孕和亚型不孕的夫妇，且这类不孕夫妇的预后较好；因此，从理论上来说，原因不明性不孕症中生育力低于正常者应占大多数，其不孕的时间应较短，但文献报道与其他不孕症的不孕时间比较，两者之间并无显著性的差异，分析可能在原因不明性不孕症中包括了一部分亚型不孕，对其导致不孕的潜在原因未能查出，而归入原因不明性不孕症中。近10年来，生育技术迅速发展，对不孕的诊断更加深入，如精子顶体反应的检查、透明带穿透试验、输卵管镜的应用和试管婴儿等，均为深入了解生殖功能的重要手段，但却不实际也不是绝对可靠。对男性方面，迄今尚无一种试验可以全面了解精子的受精能力。正常数目与活动力的精子，不一定能受精，透明带穿透试验只能了解部分精子膜与卵细胞膜间的作用。在女性方面也存在同样的问题，血孕激素测定和B超监测卵泡，不能代表排卵的全过程，而且也不是绝对准确，有关子宫内膜血管变化、免疫功能及复杂的生化改变与着床之间的关系，都是目前生殖医学家们正在积极研究的课题。黄体功能不全是引起不孕的常见原因，有关其准确诊断至今未能解决，一般均采用连续两个周期子宫内膜组织学定期（Royes法）来诊断原因不明性不孕症，黄体中期孕酮水平测定，可受其脉冲式分泌的影响而出现假阳性，多次取样动态观察可避免，但病人不易配合。孕二醇葡萄糖醛酸（PDG）为孕酮在尿中的代谢产物，其排泄量不受脉冲式分泌的影响。Blacker等报道经正规检查的12例不明原因不孕症与11例正常妇女比较，结果在增生期和黄体中期原因不明性不孕症的孕酮值均明显低于对照组。尿中PDG和孕酮积分水平，原因不明性不孕症有降低的趋势，但无显著性意义。原因不明性不孕症E2水平从卵泡早期开始升高，维持到卵泡晚期，与对照组相比，其差异仅在卵泡中期才有显著性意义。原因不明性不孕症E2/P比值明显高于对照组。但超声监测无论排卵前卵泡数、卵泡大小及生长速度等。两组间均无显著性差异。认为黄体功能不全可能是原因不明性不孕症的病因之一。
综上所述，不明原因性不孕症的病因可以归纳为以下三个方面：
1.部分不明原因性不孕症检查结果正常，但有生育延迟。
2.部分属于年龄较大，而有生育缺陷。
3.多数为未发现的生育缺陷。
四、免疫与原因不明性不孕症
人类生殖免疫为一复杂问题，与不孕有关的免疫问题主要为抗精子抗体，男性和女性产生抗精子抗体属于对精子抗原的一种正常免疫应答，男性手术、创伤及感染时可以产生抗精子抗体，它对精子的生成、活力等均有影响。
不孕夫妇中约3%男方血清中精子凝集素滴定度在1：32以上，对照组＜1：16。在1：32阳性的男性中，约33%有输精管梗阻或至少有一侧附睾管堵塞，在有炎症、创伤及有手术史的男性中凝集滴定度增高。目前以1：32阳性作为男子自身免疫性不孕的诊断标准。男子生殖道炎症和创伤时，自身凝集的发病率较高。其原因是精子可由受损部位由输精管溢出到附睾淋巴或间质中，使进入血循中的精子增多，诱导抗精子抗体产生增加。
除此以外，女性宫颈粘液的改变也不利于精子的穿透，精子凝集与制动因子属7S型抗体，精索静脉曲张者，Ig与精子结合也多。以上现象提示输精管上皮受损可能与不孕有关。精细胞膜及顶体外膜上抗精子抗体可干扰顶体反应和精子获能，顶体内层膜上的抗原在顶体反应后也影响生育。抗精子抗体浓度越高，需要受孕的时间就越长。
原因不明不孕症夫妇之间免疫不相容的说法一直受到人们的注意，有关免疫与原因不明性不孕症的关系说法不一，由于免疫与不孕的诊断存在困难，不易确定免疫不合就是不孕的原因，抗精子抗体表达的特异性不甚大，精子免疫并非“是或无”的截然现象，虽然抗精子抗体的存在可以降低生育力，但也并非绝对不孕，经长期随访多数原因不明性不孕症可以自然受孕，而抗精子抗体阳性的夫妇生育力正常的也不少见。
（一）原因不明性不孕症的免疫病因
1.ABO血型不合 原因不明性不孕症夫妇中ABO型不合的发病率明显高于正常生育力和有原因的不孕夫妇，也有人认为原因不明性不孕症与有原因的不孕症夫妇中，二者ABO血型不合的发病率并无差别。事实上，A型供精者的精子在抗A抗体中的存活比在自身精液中要好，精子在抗A和抗B的抗血清中的活力并不受干扰，虽然精子表面可能吸收这类抗体，但其活力不受影响，说明这种凝集为非细胞毒性反应，且与不孕无关。
2.女性体内的精子凝集抗体和精子制动抗体 原因不明性不孕症妇女血清中精子凝集抗体阳性率为10%-15%，此种凝集抗体并不影响性交后试验结果。此外，原因不明，性不孕症妇女血清及宫颈粘液中，补体依赖性抗体阳性率约为19.4%，但妊娠妇女也有26.3%-53.8%的阳性率，因此，女性体内的抗精子抗体对不孕的影响并不是绝对的。
3.宫颈粘液与精子表明抗体 精子表明的制动抗体对精子穿透宫颈粘液有干扰作用，特别是精子头部结合的IgA亚型免疫球蛋白作用尤为明显，而尾部结合的IgG不影响穿透。
（二）透明带免疫与原因不明性不孕症
1.透明带的生物学作用 透明带（ZP）是围绕哺乳动物卵细胞外的一层细胞外结构，精子与卵子接触前首先必须与透明带结合并穿透之，精子首先与ZP的特异受体位点结合，此结合位点在种族特异性的精-卵相互作用中起重要作用。金地鼠的受体位点属蛋白质，可被胰蛋白酶、糜蛋白酶及胰蛋白酶样的顶体酶等制剂所溶解，而兔及老鼠则不受影响，此种种族差异的原因不明，可能与精子膜及ZP膜成分有关。生理情况下，精子与ZP结合后，依靠精子的酶系统产生局部溶解作用，受精后ZP恢复完整性，保护受精卵的发育，防止受精卵在输卵管内溶解，并保证受精卵向宫腔内的运送，哺乳类受精后可改变精子与ZP的结合，并抵制蛋白溶解，使不立即再次发生ZP反应，这是受精卵膜的皮质颗粒释放某些物质，可以起到抑制再次受精的作用之故。
2.ZP的物理性质 电镜下哺乳动物的ZP外表相似，其外层具有微小孔隙，内层光滑模糊，可容IgG（分子量150000）及IgM（分子量900000）以及转铁蛋白（分子量400000）通过，但分子量仅为16000的肝素却不能通过，说明其通透性与分子量的大小无明显的关系，而与物质的性能有关。
3.ZP的生化性能 细胞化学研究发现兔的ZP为唾液酸，也有报道为一复杂的硫酸化合物，中性粘多糖及蛋白质等，以糖蛋白形式被双硫键结合，物理化学及免疫化学研究透明带的蛋白质占了1%，而碳水化合物占9%。
4.ZP的免疫性能 卵巢内含有近百种蛋白，单一的蛋白即有六种不同的抗原决定簇，可以认为卵巢系一复杂的免疫活性物质的来源，当动物暴露在卵巢中，可被卵巢的抗原致敏而产生大量特异性抗体，约每5g卵巢组织，含有16μg1×106ZP蛋白，ZP的蛋白含量比卵巢的含量少1×106倍，故用卵巢组织作为免疫原时不能代表ZP的蛋白含量。目前尚不清楚卵泡及卵子是否分泌透明带蛋白，但在卵巢的匀浆中可能含有ZP蛋白，人类蛋白与猪的ZP相近，则人类的ZP总蛋白量约3-4μg，此含量尚不足以产生足够滴定度的抗体，以供对抗原免疫特性的研究。
动物试验，游离猪的透明带对兔的免疫原性，兔对兔及兔对荷兰猪的免疫原性研究，Dunbar等提出猪透明带的免疫原性异常复杂，免疫应答依赖于透明带蛋白含量以及预处理时的可溶性。利用完整的兔ZP或热溶性的抗血清作交叉免疫电泳指出在猪的ZP上，可检出4种特异性抗原。利用二维免疫电泳凝胶纯化ZP蛋白，针对此蛋白的抗体在免疫电泳中发生沉淀。对兔的纯化蛋白的抗血清，已用作放免测定猪和兔的ZP的两种蛋白交叉免疫反应，结果发现二者的免疫化学性能相同。
5.抗卵巢抗体及抗ZP抗原抗体对生殖的作用 由于ZP抗原含量甚少，故多用卵巢组织作为制备抗原的免疫原，对卵巢组织的异种或同种异体抗体可通过抑制精子与ZP的结合，而明显地降低IVF-ET程序中的生育能力，它主要是干扰受精。
综上所述，ZP免疫对生育力的影响已获大量动物及IVF-ET临床实践证实，相当一部分不明原因性不孕症妇女，在对ZP免疫检测方法不断改进后，尤其是IVF-ET技术的不断改进和普及应用的情况下，使得以往无法获得标本进行检查的困难得到解决，免疫生育调节的研究也对ZP免疫对生育的影响，取得进一步的了解，使人们认识到相当一部分不明原因性不孕症应属于免疫异常的范畴。
五、临床特征与随访
除年龄较大（平均26-31岁）外，其他特征与不孕症相似。不明原因性不孕症中原发，性不孕症占64%（39%-90%），约1/3为继发性不孕，平均不孕年限为44月（20-78月）。
随访工作是评价治疗和预后的重要部分，对未治疗者，可选择以下一个时间作为随访起始点：从企图妊娠的日期开始或从临床进行观察之日开始。对治疗组的随访则应以治疗开始之日开始随访，随访的间隔过长可能失访，过密则无必要，以每三个月一次为宜。随访内容要详细，对已妊娠的妇女，应进一步了解活产率、围产期死亡率、流产和异位妊娠等。在计算结果时，应计算95%可信度。
六、处理
当诊断为原因不明性不孕症时，根据原因不明性不孕症的定义，应该是不需特殊处理，亦可获得部分妊娠。但往往患者与医师双方均有一种必须给予帮助的压力。在面对原因不明性不孕症夫妇时，首先应决定是否进行处理，处理的时间和方法。在医师方面应考虑以下几个方面：不孕的时间、预计治疗的效果、医师本人的经验、其他权威学者的经验。在患者方面应考虑他们对治疗的意愿、年龄、对治疗的认识如并发症等以及经济因素等。Vutyavanich和Collins等分析562例原因不明性不孕症治疗开始时的状况，不孕时间平均42月，女方年龄平均30.3岁，继发不孕症占24.7%，经济条件偏高者占44.6%。
对原因不明性不孕症的治疗原则是通过每个周期中能够受精的卵子数，增加胚胎的着床率，提高妊娠机会。主要通过两个途径，刺激卵泡发育，增加排卵数，和将精子送到离成熟卵泡最近的地方。
（一）诱发排卵
常用的药物有：氯米芬、HMG、GnRHa和HCG。
1.氯米芬（克罗米芬）通过在丘脑水平竞争性结合E2受体，使FSH和LH分泌增加，卵泡募集增多。对有排卵者，则可促进卵泡的发育，刺激LH峰和排卵。一般为50-100mg从周期第3或第5天开始，连服5天，卵泡达17mm直径后24-36小时，注射HCG5000-10000IU以促发排卵。
2.HMG 内含FSH和LH各75IU，可促进更多的卵泡发育成熟，常与克罗米芬联合应用，前者可增加卵泡的募集，后者促进卵泡的成熟，两者联合应用可减少HMG的用量。常用的方法为：从月经第3天开始，每日肌注2-3支。用药期间应通过E2测定和B超严密监测卵泡发育，当卵泡直径达17mm或以上，即可停用HMG。HMG除价格昂贵外，还有OHSS和多胎妊娠等并发症。轻度OHSS的发生率约31%-60%，重度占0.25%-1.8%。在治疗原因不明性不孕症中的OHSS一般为轻度，且发病率较低，约7%左右。在用药过程中，要严密随访以兔发生OHSS。多胎妊娠率约20%-30%，其中绝大多数为双胞胎，在严密监测下不能避免多胎的发生。
3.GnRHa其初始作用与天然GnRH相似，可以促发LH峰式分泌，随后，垂体内储存的GnRH减少，GnRH受体降调节，内源性GnRH暂时耗尽。停药后7-14天可恢复LH峰。GnRHa的初始作用有利于卵泡的募集，以后可被HMG促进发育，在无LH峰的影响下，可按计划用外源，性HCG控制排卵。GnRHa可经皮下或喷鼻给药，其在血清中的半寿期为80分钟，64%有尿中排泄，12%由胆汁、24%未经代谢由尿中排出。
用法：①降调节：于前一周期的第23天开始用药；②于周期第2天用药；③促进Gn的分泌，增加卵泡的募集。周期2-4天间开始用药3天，同时用HMG，直至用HCG时停止。
4.溴隐亭（CB154） 有利于促进排卵，特别对高催乳素血症效果好，在治疗原因不明性不孕症中，经与安慰剂比较。两组的效果相近。
（二）人工授精
1.单纯人工授精 人工授精在原因不明性不孕症中的作用系造成精子与卵子更加接近的机会，可克服潜在性精子活动障碍。一次人工授精治疗原因不明性不孕症的成功率与择期性交相近。jarisen与Brooks报道，通过超声介导或宫腔镜，直接将精子放入输卵管，比较自然周期与诱发排卵周期人工授精的妊娠率，发现单纯人工授精对自然周期并无提高妊娠的效果。目前普遍采用的是精子优化、诱发排卵和经宫颈行宫腔内受精（IUI）。
2.HMG-UIU Serhal报道单用HMG与HMG+IUI的妊娠率无差别，但按Odds比计算，则HMG+IUI的妊娠率增高。
欧洲报道比较了大样本各种人工授精方法在治疗原因不明性不孕症中的效果，认为HMG，IUI+HMG，GIFT，IVI-ET及腹腔内人工授精（IPI）等的妊娠率相近，但目前普遍认为HMG+IUI是一种有希望的治疗方法，对其确切的疗效尚需进一步验证。
3.IVF-ET IVF-ET用于治疗不明原因性不孕症已有十多年的历史，IVF-ET与GIFT共治疗女性不明原因性不孕症1042个周期，临床妊娠184例，妊娠率为17.7%，其中GIFT妊娠126例，IVI+ET妊娠58例，149例分娩，分娩率为14.3%/周期。妊娠率与随访时间相关，治疗后第一个月IVF-ET，GIFT和HMG的妊娠率无显著性差异，随访第二周期出现差别，三者的妊娠率分别为GIFT28.0%，IVF-ET25.0%，HMG15.2%，IVF-ET与GIFT的妊娠率明显高于HMG。
（三）免疫异常的处理
1.避孕套 减少精子暴露在女性体内与精子抗体接触，而介导精子凝集与制动，一般采用避孕套，6个月后滴定度下降，每3个月复查一次滴定度至正常为止，妊娠率为57%。
2.免疫抑制 甲基强的松60-100mg/d，自月经周期最后一周开始至下一周期的第2周为止，也可用强的松15mg/d×90天，副反应较重。
3.精子洗涤+宫腔内受精 理论上通过洗涤可将抗原及抗体洗去，但洗涤后并不能提高妊娠率。对精子穿透宫颈粘液有障碍者，洗涤后作IUI可有助于妊娠。故有人主张IUT为首选治疗方法。
4.IVF-ETGIFT等助孕技术 妊娠率与其他指征相同。GIFT通过宫颈移植较好，因多移植在输卵管近侧端，不致受精子制动的影响。
综上所述，关于不明原因性不孕症可总结为以下几点：
1.不明原因性不孕症约占不孕症的1/5。相当一部分患者有潜伏性的生育缺陷。
2.不明原因性不孕症的发病率与年龄有关，特别是女方的年龄＞30岁的发病率增高可达约56%左右。
3.约2/3为原发性不孕，不孕年限较其他不孕症长，平均为20-78月。
4.不经治疗的一年累计活产率平均为22%。其妊娠率与不孕年限有关，＜3年不孕者其妊娠率为＞3年的1.7倍。＞3年不孕者应积极治疗。
5.氯米芬连续治疗3-6月，妊娠率可提高一倍。HMG+IUI为有希望的治疗方法。
同济大学附属上海市第一妇婴保健院生殖医学中心
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