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前列腺癌

    一、前列腺癌流行病学

前列腺癌发病率有明显的地理和种族差异，加勒比海及斯堪的纳维亚地区最高，中国、日本及前苏联国家最低^[1-9]。美国黑人前列腺癌发病率为全世界最高，目前在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。据美国癌症协会估计，2004年在美国大约有230 110例新发前列腺癌，有29 900例将死于此病 ^[10]。在欧洲，每年得到确诊的新发前列腺癌病例大约有260万人，前列腺癌占全部男性癌症人数的11%，占全部男性癌症死亡人数的9%^[11]。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势。中国1993年前列腺癌发生率为1.71人/10万人口，死亡率为1.2人/10万人口；1997年发生率升高至2.0人/10万人口^[12]，至2000年为4.55人/10万男性人口。1979年中国台湾地区仅有98位前列腺癌新病例；1995年已上升至884位，年龄标准化发生率达7.2人/10万人口，2000年有635人死亡，死亡率为5.59人/10万人口。

前列腺癌患者主要是老年男性，新诊断患者中位年龄为72岁，高峰年龄为75~79岁。在美国，大于70%的前列腺癌患者年龄都超过65岁，50岁以下男性很少见，但是大于50岁，发病率和死亡率就会呈指数增长。年龄小于39岁的个体，患前列腺癌的可能性为0.005%，40~59岁年龄段增至2.2%（1/45），60~79岁年龄段增至13.7%（1/7）^[12]。

引起前列腺癌的危险因素尚未明确，但是其中一些已经被确认。最重要的因素之一是遗传。如果一个直系亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性会增加1倍。2个或2个以上直系亲属患前列腺癌，相对危险性会增至5~11倍^[13-14]。流行病学研究发现有前列腺癌阳性家族史的患者比那些无家族史患者的确诊年龄大约早6~7年^[15]。前列腺癌患病人群中一部分亚人群（大约9%）为“真实遗传性前列腺癌”，指的是3个或3个以上亲属患病或至少2个为早期发病（55岁以前）^[11]。

外源性因素会影响从所谓的潜伏型前列腺癌到临床型前列腺癌的进程。这些因素的确认仍然在讨论中，但高动物脂肪饮食是一个重要的危险因素^[16-18]。其他危险因素包括维生素E、硒、木脂素类、异黄酮的低摄入。阳光暴露与前列腺癌发病率呈负相关，阳光可增加维生素D的水平，可能是前列腺癌的保护因子^[18]。在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高，绿茶可能为前列腺癌的预防因子^[19]。

总之，遗传是前列腺癌发展成临床型的重要危险因素，而外源性因素对这种危险可能有重要的影响。现在关键问题是尚无足够的证据建议生活方式的改变（降低动物脂肪摄入及增加水果、谷类、蔬菜、红酒的摄入量）会降低发病风险^[18，20]。有一些研究支持这些说法，这些信息可以提供给那些来询问饮食影响的前列腺癌患者男性家属。

二、前列腺癌的诊断

（一）前列腺癌的症状

早期前列腺癌通常没有症状，但肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈时，则会发生类似下尿路梗阻或刺激症状，严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁。骨转移时会引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫导致下肢瘫痪等。

（二）前列腺癌的诊断

临床上大多数前列腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检可以获得组织病理学诊断。然而，最初可疑前列腺癌通常由前列腺直肠指检或血清前列腺特异性抗原（PSA）检查后再确定是否进行前列腺活检。直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法^[1]。

1．直肠指检（digital rectal examination，DRE）  大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带，DRE对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值^[2-3]。考虑到DRE可能影响PSA值，应在PSA抽血后进行DRE。

2．前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）检查  PSA作为单一检测指标，与DRE、TRUS（transrectal ultrasonography）比较，具有更高的前列腺癌阳性诊断预测率，同时可以提高局限性前列腺癌的诊断率和增加前列腺癌根治性治疗的机会。

    （1）PSA检查时机：美国泌尿外科学会（AUA）和美国临床肿瘤学会（ASCO）建议50岁以上男性每年应接受例行DRE、PSA检查。对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始进行每年一次的检查^[4-6]。中国台湾地区专家共识，推行美国建议^[7]。

国内经专家讨论达成共识，对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查、随访。对DRE异常、有临床征象（如骨痛、骨折等）或影像学异常等的男性应进行PSA检查。

PSA检测应在前列腺按摩后1周，直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后，射精24小时后，前列腺穿刺1个月后进行。PSA检测时应无急性前列腺炎、尿潴留等疾病。

    （2）PSA结果的判定：目前国内外比较一致的观点是，血清总PSA（tPSA）＞4.0ng/ml为异常。对初次PSA异常者建议复查。当tPSA介于4~10ng/ml时，发生前列腺癌的可能性大于25%左右（欧美国家资料）。中国人前列腺癌发病率低，国内一组数据显示血清总PSA 4~10ng/ml时，前列腺癌穿刺阳性率为15.9%^[8]。血清PSA受年龄和前列腺大小等因素的影响，我国前列腺增生（BPH）患者年龄特异性tPSA值各年龄段分别为：40～49岁为0～1.5ng/ml，50～59岁为0～3.0ng/ml，60～69岁为0～4.5ng/ml，70～79岁为0～5.5ng/ml，≥80岁为0～8.0ng/ml^[9]。这构成了进行前列腺癌判定的灰区，在这一灰区内应参考以下PSA相关变数。

    （3）游离PSA (free PSA，fPSA)：fPSA和tPSA作为常规同时检测。多数研究表明fPSA是提高tPSA水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。

当血清tPSA介于4~10ng/ml时，fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关。研究表明如患者tPSA在上述范围，fPSA/tPSA＜0.1，则该患者发生前列腺癌的可能性高达56%；相反，如fPSA/tPSA＞0.25，发生前列腺癌的可能性只有8%。国内推荐fPSA/tPSA＞0.16为正常参考值(或临界值)^[10-18]。

    （4）PSA密度 (PSA density，简称PSAD)：即血清总PSA值与前列腺体积的比值。前列腺体积是经直肠超声测定计算得出。PSAD正常值＜0.15，PSAD有助于区分前列腺增生症和前列腺癌。当患者PSA在正常值高限或轻度增高时，用PSAD可指导医师决定是否进行活检或随访^[19-22]。PSAD可作为临床参考指标之一。

    （5）PSA速率 (PSA velocity，简称PSAV)：即连续观察血清PSA水平的变化，前列腺癌的PSAV显著高于前列腺增生和正常人。其正常值为＜0.75ng/ml/年。如果PSAV＞0.75ng/ml/年，应怀疑前列腺癌的可能^[23-24]。PSAV比较适用于PSA值较低的年轻患者。在2年内至少检测3次PSA：PSAV计算公式：[(PSA2-PSA1) + (PSA3- PSA2)]/2

3．经直肠超声检查（transrectal ultrasonography, TRUS）  在TRUS引导下在前列腺以及周围组织结构寻找可疑病灶，并能初步判断肿瘤的体积大小^[25]。但TRUS对前列腺癌诊断特异性较低，发现一个前列腺低回声病灶要与正常前列腺、BPH、PIN、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死和前列腺萎缩等鉴别。在TRUS引导下进行前列腺的系统性穿刺活检，是前列腺癌诊断的主要方法。

4．前列腺穿刺活检   前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。

    （1）前列腺穿刺时机：因前列腺穿刺出血影响影像学临床分期。因此，前列腺穿刺活检应在MRI之后，在B超等引导下进行^[26-29]。

（2）前列腺穿刺指征

1) 直肠指检发现结节，任何PSA值。

  2) B超发现前列腺低回声结节或MRI发现异常信号，任何PSA值。

  3) PSA＞10ng/ml，任何f/t PSA和PSAD值。

4) PSA 4~10ng/ml，f/t PSA异常或PSAD值异常。

注：PSA4~10ng/ml，如f/t PSA、PSAD值、影像学正常，应严密随访。

    （3）前列腺穿刺针数：系统穿刺活检得到多数医师认可。研究结果表明，10针以上穿刺的诊断阳性率明显高于10针以下，并不明显增加并发症^[30-31]。

    （4）重复穿刺：第一次前列腺穿刺阴性结果，在以下1)～4)情况需要重复穿刺^[32-34]：

1) 第一次穿刺病理发现非典型性增生或高级别PIN。

2) PSA＞10ng/ml，任何f/t PSA或PSAD。

3) PSA 4~10ng/ml，复查f/t PSA或PSAD值异常，或直肠指检或影像学异常。

4) PSA 4~10ng/ml，复查f/t PSA、PSAD、直肠指检、影像学均正常。严密随访，每3个月复查PSA。如PSA连续2次＞10ng/ml或PSAV＞0.75/ml/年，应再穿刺。

5) 重复穿刺的时机：2次穿刺间隔时间尚有争议，目前多为1~3个月。

6) 重复穿刺次数：对2次穿刺阴性结果，属上述1)～4)情况者，推荐进行2次以上穿刺。

(7) 如果2次穿刺阴性，并存在前列腺增生导致的严重排尿症状，可行经尿道前列腺切除术，将标本送病理进行系统切片检查。

5．前列腺癌的其他影像学检查

    （1）计算机断层（CT）检查：CT对早期前列腺癌诊断的敏感性低于磁共振 (MRI)，前列腺癌患者进行CT检查的目的主要是协助临床医师进行肿瘤的临床分期^[35]。对于肿瘤邻近组织和器官的侵犯及盆腔内转移性淋巴结肿大，CT的诊断敏感性与MRI相似。

    （2）磁共振（MRI/MRS）扫描： MRI检查可以显示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围组织及器官，MRI还可以显示盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移的病灶。在临床分期上有较重要的作用^[36]。磁共振光谱学检查 (magnetic resonance spectroscopy, MRS) 是根据前列腺癌组织中枸橼酸盐、胆碱和肌酐的代谢与前列腺增生和正常组织中的差异呈现出不同的光谱线，在前列腺癌诊断中有一定价值。

MRI检查在鉴别前列腺癌与伴钙化的前列腺炎、较大的良性前列腺增生、前列腺瘢痕、结核等病变时常无法明确诊断^[36]。因此影像学检查TRUS、CT、MRI等在前列腺癌的诊断方面都存在局限性，最终明确诊断还需要前列腺穿刺活检取得组织学诊断。

    （3）前列腺癌的核素检查（ECT）：前列腺癌的最常见远处转移部位是骨骼。ECT可比常规X线片提前3    ~6个月发现骨转移灶，敏感性较高但特异性较差^[37]。

一旦前列腺癌诊断成立，建议进行全身骨显像检查^[38]（特别是在PSA＞20，GS评分＞7的病例），有助于判断前列腺癌准确的临床分期。

6．病理分级  在前列腺癌的病理分级方面，推荐使用Gleason评分系统^[39]。前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，每区的Gleason分值为1~5，Gleason评分是把主要分级区和次要分级区的Gleason分值相加，形成癌组织分级常数。

分级标准：

Gleason 1：癌肿极为罕见。其边界很清楚，膨胀型生长，几乎不侵犯基质，癌腺泡很简单，多为圆形，中度大小，紧密排列在一起，其胞质和良性上皮细胞胞质极为相近。

Gleason 2：癌肿很少见，多发生在前列腺移行区，癌肿边界不很清楚，癌腺泡被基质分开，呈简单圆形，大小可不同，可不规则，疏松排列在一起。

Gleason 3：癌肿最常见，多发生在前列腺外周区，最重要的特征是浸润性生长，癌腺泡大小不一，形状各异，核仁大而红，胞质多呈碱性染色。

Gleason 4：癌肿分化差，浸润性生长，癌腺泡不规则融合在一起，形成微小乳头状或筛状，核仁大而红，胞质可为碱性或灰色反应。

Gleason 5：癌肿分化极差，边界可为规则圆形或不规则状，伴有浸润性生长，生长形式为片状单一细胞型或者粉刺状癌型，伴有坏死，癌细胞核大，核仁大而红，胞质染色可有变化。

（三）前列腺癌分期

前列腺癌分期的目的是指导选择治疗方法和评价预后。通过DRE、PSA、穿刺活检阳性针数和部位、骨扫描、CT、MRI以及淋巴结切除来明确分期。介绍2002年AJCC的TNM分期系统。

⒈T分期表示原发肿瘤的局部情况，主要通过DRE和MRI来确定，前列腺穿刺阳性活检数目和部位、肿瘤病理分级和PSA可协助分期^[1-7]。

⒉N分期表示淋巴结情况，只有通过淋巴结切除才能准确地了解淋巴结转移情况。N分期对准备采用根治性疗法的患者是重要的，分期低于T₂、PSA<20ng/ml和Gleason评分<6的患者淋巴结转移的机会小于10%。

⒊    M分期主要针对骨骼转移，骨扫描，MRI、X光检查是主要的检查方法。尤其对病理分化较差（Gleason评分＞7）或PSA＞20ng/ml的患者，应常规行骨扫描检查^[8-11]。

前列腺癌TNM分期（AJCC，2002年）^[12]

（四）前列腺癌危险因素分析

根据血清PSA、Gleason 评分和临床分期将前列腺癌分为低、中、高危三类（表Ⅲ-1），以便指导治疗和判断预后 ^[13]。

表Ⅲ-1  前列腺癌低、中、高危评价标准

三、前列腺癌的治疗

（一））观察等待治疗

观察等待治疗(watchful waiting)指主动监测前列腺癌的进程，在出现病变进展或临床症状明显时给予其他治疗^[1-7]。

观察等待治疗的①低危前列腺癌（PSA4～10ng/ml，GS≤6，临床分期≤T_2a）和预期寿命短的患者；②晚期前列腺癌患者：仅限于因治疗伴随的并发症大于延长生命和改善生活质量的情况。

对临床局限性前列腺癌（T_1-3， N_x或 N₀， M_x或 M₀）适合根治性治疗的患者，如选择观察等待治疗，患者必须了解并接受局部进展和转移的危险。

对于观察等待的病人密切随访，每3个月复诊，检查PSA、DRE，必要时缩短复诊间隔时间和进行影像学检查。对于DRE、PSA检查和影像学检查进展的患者可考虑转为其他治疗。

（二）前列腺癌根治性手术治疗

根治性前列腺切除术（简称根治术）是治疗局限性前列腺癌最有效的方法,有三种主要术式，即传统的经会阴、经耻骨后及近年发展的腹腔镜前列腺癌根治术。

1 .适应证  根治术用于可能治愈的前列腺癌。手术适应证要考虑肿瘤的临床分期、预期寿命和健康状况。尽管手术没有硬性的年龄界限，但应告知患者，70岁以后伴随年龄增长，手术合并并发症及死亡率将会增加^[1-3]。

(1)临床分期：适应于局限前列腺癌，临床分期T₁-T_2c的患者。对于T₃期的前列腺癌尚有争议，有主张对T_2c和T₃给予新辅助治疗后行根治术，可降低切缘阳性率^[4-5]。

(2)预期寿命：预期寿命≥10年者则可选择根治术^[6]。

(3)健康状况：前列腺癌患者多为高龄男性，手术并发症的发生率与身体状况密切相关。因此，只有身体状况良好，没有严重的心肺疾病的患者适应根治术。

(4) PSA或Gleason评分高危患者的处理：对于PSA＞20或Gleason评分≥8的局限性前列腺癌患者符合上述分期和预期寿命条件的，根治术后可给予其他辅助治疗^[7-9]。

2.手术禁忌证

（1）患有显著增加手术危险性的疾病，如严重的心血管疾病、肺功能不良等。

（2）患有严重出血倾向或血液凝固性疾病。

（3）已有淋巴结转移（术前通过影像学或淋巴活检诊断）或骨转移。

（4）预期寿命不足10年。

3.手术方法和标准  国内推荐开放式耻骨后前列腺癌根治术和腹腔镜前列腺癌根治术。

（1）耻骨后前列腺癌根治术：术野开阔,操作简便易行,可经同一入路完成盆腔淋巴结切除,达到根治目的。

1)改良式盆腔淋巴结切除术：下腹正中切口，整块切除髂动脉、髂静脉前面、后面及血管之间的纤维脂肪组织，下至腹股沟管，后至闭孔神经后方。可疑淋巴结转移者可进行冷冻切片病理学检查。

2)根治性前列腺切除术：手术切除范围包括完整的前列腺、双侧精囊和双侧输精管壶腹段、膀胱颈部。

保留神经的禁忌证：术中发现肿瘤可能侵及神经血管束。

（2）腹腔镜前列腺癌根治术：腹腔镜前列腺癌根治术是近年发展起来的新技术，其疗效与开放性手术类似,优点是损伤小、术野及解剖结构清晰, 术中和术后并发症少，缺点是技术操作比较复杂^[10]。腹腔镜手术切除步骤和范围同开放性手术。

4．手术时机  一旦确诊为前列腺癌并符合上述根治性手术条件者应采取根治术。有报道认为经直肠穿刺活检者应等待6～8周，可能减降低手术难度和减少并发症。经尿道前列腺切除术者应等待12周再行手术^[6]。

5．手术并发症  目前围手术期死亡率为 0%～2.1%，主要并发症有术中严重出血、直肠损伤、术后阴茎勃起功能障碍、尿失禁、膀胱尿道吻合口狭窄、尿道狭窄、深部静脉血栓、淋巴囊肿、尿瘘、肺栓塞。腹腔镜前列腺癌根治术还可能出现沿切口种植转移、转行开腹手术、气体栓塞、高碳酸血症、继发出血等并发症^[11-12]。

（三））前列腺癌外放射治疗（EBRT）

1．概述  前列腺癌患者的放射治疗具有疗效好、适应证广、并发症少等优点，适用于各期患者。早期患者（T_1-2 NN₀M M₀）行根治性放射治疗，其局部控制率和10年无病生存率与前列腺癌根治术相似。局部晚期前列腺癌（T_3-4 NN₀M M₀）治疗原则以辅助性放疗和内分泌治疗为主。转移性癌可行姑息性放疗，以减轻症状、改善生活质量。

近年三维适形放疗（3D-CRT）和调强放疗（IMRT）等技术逐渐应用于前列腺癌治疗并成为放疗的主流技术。

根据TNM分期、Gleason评分、PSA水平、年龄、放疗方式、照射野大小及剂量不同，其副作用、疗效等也各不相同^[1-5]。

2．前列腺癌常规外放射治疗 ^[1,7-12]

(1)照射范围的界定：先确定肿瘤体积、靶体积和治疗体积。具体方法是通过患者固定系统，应用MRI或CT影像来确定目标及周边正常器官范围，并用计算机辅助治疗计划系统计算出中央面肿瘤及周边正常组织的剂量分布。

(2)照射剂量：前列腺癌局部照射剂量分别为<55Gy、55～60Gy、60～65Gy、60～70Gy及>70Gy，其复发率依次为48％、36％、21％、11％和10％^[6]。随着照射剂量的递增，局部复发率明显降低。

(3)照射技术：单独照射前列腺及其周围区域时用前、后及两侧野的四野盒式照射技术。照射野下界位于坐骨结节下缘，侧野后界包括直肠前壁。若精囊、周边组织受侵及淋巴结转移需全骨盆照射，分两步：先用前后两野照射全盆腔，照射野的上界在L₅～S₁之间，下界位于坐骨结节下缘，两侧界在真骨盆缘外1～2cm。常规分割照射每周5次，每次剂量为1.8～2.0Gy，总量为45Gy。超分割照射每天照射2次，每次剂量1.15～1.3Gy。骨盆放疗结束后再缩小照射范围至前列腺区，总量达65～80Gy。利用合金铅板保护直肠、肛门括约肌、小肠、膀胱、尿道^[6]。

3．3D-CRT及IMRT

(1)概述：适形放疗（3D-CRT）的优点为最大限度地减少对周围正常组织及器官的照射，提高肿瘤局部的照射剂量及靶区的照射总量。提高肿瘤局部控制率，减少并发症。

IMRT是3D-CRT技术的新扩展。应用螺旋CT薄层扫描，绘出患者靶区和正常组织的几何模型并建立数字重建图，使外照射的剂量达到更高的适形程度。靶区边缘也可达到标准照射剂量。IMRT可使照射剂量达81～86.4Gy，但对直肠及膀胱的副作用无明显增加 ^[13]。

(2)照射范围界定：先确定等中心点，画出皮肤标记线，进行CT断层扫描，再将影像合成视觉三维立体解剖图像，经CT模拟机模拟，由医师进行3D放射剂量分析。

(3)照射剂量分析：肿瘤照射剂量可由剂量–体积直方图（DVH）进行评估。若肿瘤很大，可先进行新辅助内分泌治疗，待肿瘤体积缩小再进行放疗。

不同分期所需的最小照射剂量：T_1a 64～66Gy；T_1b～T₂66～70Gy；T₃ 70～72Gy；T_1-3肿瘤切除不完全患者：66～70Gy；复发性前列腺癌：70～72Gy；T₄：50～65Gy。

T_1a期只需照射前列腺而不需包括精囊。T_1-3期照射靶体积应包括前列腺、精囊及周围0.5～0.7cm范围内的组织。照射50Gy剂量后，可缩小照射靶体积，仅照射前列腺区。盆腔淋巴结出现转移时建议行盆腔淋巴结照射。

4．不同分期前列腺癌外放射治疗的疗效

(1)局限性前列腺癌的放射治疗（T_1-2 N₀ M₀）：对于低危（T₁～T_2a、Gleason评分≤6和PSA ＜10ng/ml）前列腺癌的疗效与根治性前列腺切除术相似 ^[14]；中危（T_2b或Gleason评分=7或PSA 10～20ng/ml）患者提高照射剂量可提高无生化复发生存率 ^[15]。局限高危（Gleason评分＞7分或PSA ＞20ng/ml）患者提高照射剂量的同时应用辅助性内分泌治疗可提高疗效 ^[16]。

(2)局部晚期前列腺癌的放疗（T_3-4 N₀ M₀，T_1-4 N₁ M₀，pT₃ N₀ M₀）：局部晚期前列腺癌放疗常与内分泌治疗联合应用，多采用新辅助内分泌治疗或辅助内分泌治疗。外放疗联合内分泌治疗能明显提高肿瘤控制率和生存率 ^[17-20]。根治术后切缘阳性者辅助体外放疗，局部肿瘤控制率可达到90%～100%。

(3)转移性前列腺癌的放疗：前列腺癌盆腔扩散或淋巴结转移可导致盆腔疼痛、便秘、下肢肿胀、输尿管梗阻或肾积水等。进行姑息性放疗，能显著改善症状。对前列腺癌骨转移的姑息性放疗可缓解疼痛症状和脊髓压迫。

5．前列腺癌外放疗并发症  放疗可能出现泌尿系统和肠道系统副作用及性功能障碍。放疗引起的副作用因单次剂量和总剂量、放疗方案和照射体积的不同而异。

泌尿系统副作用包括：尿道狭窄、膀胱瘘、出血性膀胱炎、血尿、尿失禁等；胃肠副作用包括：暂时性肠炎、直肠炎引起的腹泻、腹部绞痛、直肠不适和直肠出血、小肠梗阻等，需要手术治疗的严重乙状结肠和小肠损伤、会阴部脓肿、肛门狭窄或慢性直肠出血的发生率低于1％。放射性急性皮肤副作用为红斑、皮肤干燥和脱屑，主要发生于会阴和臀部的皮肤皱褶处。其他副作用包括：耻骨和软组织坏死，下肢、阴囊或阴茎水肿等，发生率均低于1％。放疗后性功能障碍发生率低于根治性手术患者 ^[21,22] 。

（四））前列腺癌近距离照射治疗

1．概述  近距离照射治疗（brachytherapy）包括腔内照射、组织间照射等，是将放射源密封后直接放入人体的天然腔内或放入被治疗的组织内进行照射。前列腺癌近距离照射治疗包括短暂插植治疗和永久粒子种植治疗。后者也即放射性粒子的组织间种植治疗，较常用，其目的在于通过三维治疗计划系统的准确定位，将放射性粒子植入前列腺内，提高前列腺的局部剂量，而减少直肠和膀胱的放射剂量^[1-6]。

永久粒子种植治疗常用¹²⁵碘(¹²⁵I)和¹⁰³钯(¹⁰³Pd)，半衰期分别为60天和17天。短暂插植治疗常用 ¹⁹²铱（¹⁹²Ir）。

2．适应证  推荐参考美国近距离照射治疗协会(American Brachytherapy Society, ABS)标准^[7] 。

    （1）同时符合以下3个条件为单纯近距离照射治疗的适应证：

①    临床分期为T1～T2a 期；

②    Gleason分级为2～6；

③     PSA＜10ng/ml。

2)（2）符合以下任一条件为近距离照射治疗联合外放疗的适应证：

①    临床分期为T_2b、T_2c；

②    Gleason 分级8～10；

③    PSA＞20ng/ml；

④    周围神经受侵；

⑤    多点活检病理结果阳性；

⑥    双侧活检病理结果为阳性；

⑦    MRI检查明确有前列腺包膜外侵犯。

多数学者建议先行外放疗再行近距离照射治疗以减少放疗并发症^[8] 。

（3）Gleason 评分为7或PSA为10~20ng/ml者则要根据具体情况决定是否联合外放疗。

（4）近距离照射治疗（或联合外放疗）联合内分泌治疗的适应证：前列腺体积>60ml, 可行新辅助内分泌治疗使前列腺缩小。

3．禁忌证

（1）绝对禁忌证：① 预计生存期少于5年；② TURP后缺损较大或预后不佳；③ 一般情况差；④ 有远处转移。

①    （2）相对禁忌证：腺体大于60ml；

②    既往有TURP史；

③    中叶突出；

④ 严重糖尿病；⑤ 多次盆腔放疗及手术史。

每个患者行粒子种植后都应进行剂量学评估^[5]，通常用CT进行评估。粒子种植后过早进行CT检查会由于前列腺水肿和出血而显示前列腺体积增大，此时做出的剂量评估会低估前列腺所受剂量。因此，建议种植后4周行剂量评估最合适^[9-10] 。如果发现有低剂量区，则应及时作粒子的补充再植；如果发现大范围的低剂量区，则可以考虑行外放疗^[4]。

4．技术和标准  对单纯近距离照射治疗的患者，¹²⁵I的处方剂量为144Gy, ¹⁰³Pd为115~120Gy；联合外放疗者，外放疗的剂量为40~50Gy, 而¹²⁵I和¹⁰³Pd的照射剂量分别调整为100~110Gy和80~90Gy。

行粒子种植治疗的所有患者在种植前均应制定治疗计划，根据三维治疗计划系统给出预期的剂量分布。通常先用经直肠超声（TRUS）确定前列腺体积，再根据TRUS所描绘的前列腺轮廓和横断面来制定治疗计划，包括种植针的位置、粒子的数量和活度。术中应再次利用TRUS作计划，根据剂量分布曲线图放置粒子，同时在粒子种植过程中也应利用经直肠实时超声来指导操作，随时调整因植入针的偏差而带来的剂量分布的改变^[11-12]。需要指出的是，前列腺靶区处方剂量所覆盖的范围应包括前列腺及其周边3~8mm的范围。因此前列腺靶区大约是实际前列腺体积的1.75倍^[13-14] 。

5．并发症  并发症包括短期并发症和长期并发症。通常将1年内发生的并发症定义为短期并发症，而将1年以后发生的并发症定义为长期并发症^[15]。这些并发症主要涉及尿路、直肠和性功能等方面。

短期并发症：尿频、尿急及尿痛等尿路刺激症状，排尿困难和夜尿增多^{[16 -20]} 。大便次数增多及里急后重等直肠刺激症状、直肠炎（轻度便血、肠溃疡甚至于前列腺直肠瘘）等^[21]。

长期并发症以慢性尿潴留、尿道狭窄、尿失禁为常见。

总之，前列腺癌近距离照射治疗是继前列腺癌根治术及外放疗外的又一种有望根治局限性前列腺癌的方法，疗效肯定、创伤小，尤其适合于不能耐受前列腺癌根治术的高龄前列腺癌患者。

（五）试验性前列腺癌局部治疗

    前列腺癌的局部治疗，除根治性前列腺癌手术、放射线外照射以及近距离照射治疗等成熟的方法外，还包括前列腺癌的冷冻治疗 (cryo-surgical ablation of the prostate，CSAP)、高能聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)和组织内肿瘤射频消融（radiofrequency interstitial tumour ablation，RITA)等试验性局部治疗（experimental local treatment）。和根治性前列腺癌手术和放疗相比较，其对临床局限性前列腺癌的治疗效果，还需要更多的长期临床研究加以评估和提高^[1-2]。在此做以介绍，仅供临床参考。

1．前列腺癌的冷冻治疗(CSAP)  CSAP被认为是治疗临床局限性前列腺癌可以考虑的选择。与放疗相比较，其优点是无放射危险、直肠损伤率较低，早期文献报道治疗后排尿功能障碍和阳痿的发生率较高^[3]，随着技术和经验的不断改进，并发症发生率明显降低^[4-5]。

(1) CSAP适应证^[6-10]

1) 局限性前列腺癌：①不适合作外科手术或预期寿命<10年的局限性前列腺癌。②血清PSA <20 ng/ml。③Gleason评分<7。④前列腺体积≤ 40 ml，以保证有效的冷冻范围。如前列腺体积＞40 ml，先行新辅助内分泌治疗使腺体缩小。

2) 姑息性局部治疗及挽救性局部治疗：已发生转移的前列腺癌的姑息性局部治疗，以控制局部肿瘤的发展、缓解由其引起的症状^[11]，以及前列腺癌放疗后局部复发的挽救性治疗手段^[12]。

(2)CSAP的并发症：CSAP的常见并发症包括勃起功能障碍、组织脱落、尿失禁、盆腔痛、尿潴留、直肠瘘、膀胱出口梗阻等^[13-15] 。

2．前列腺癌的高能聚焦超声 (HIFU) 治疗  HIFU是利用压电晶体或声透镜等超声发生器，体外发射高能超声波，并在体内将超声波能量聚焦在选定的脏器组织区域内^[16]。近期文献报道HIFU对局限前列腺癌有较好的控制率，多用于年龄较大、预期寿命小于10年的局限前列腺癌^[17-24]。

HIFU 的并发症包括尿潴留、尿失禁、勃起功能障碍等。

3．组织内肿瘤射频消融(RITA)  RITA是将针状电极直接刺入肿瘤部位，通过射频消融仪测控单元和计算机控制，将大功率射频能量通过消融电极传送到肿瘤组织内，利用肿瘤组织中的导电离子和极化分子按射频交变电流的方向作快速变化，使肿瘤组织本身产生摩擦热。当温度达到60℃以上时，肿瘤组织产生不可逆的凝固性坏死，以达到治疗目的。

    到目前为止，仅有小样本的Ⅰ/Ⅱ期临床试验探讨了RITA治疗前列腺癌的可行性和安全性^[25-27]，初步的结果显示对前列腺癌有治疗作用。

（六）前列腺癌内分泌治疗

早在1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡。任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗。雄激素去除主要通过以下策略：1① 抑制睾酮分泌：手术去势或药物去势（黄体生成素释放激素类似物，LHRH-A）；2② 阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激素药物竞争性封闭雄激素与前列腺细胞雄激素受体的结合。两者联合应用可达到最大限度雄激素阻断的目的。其他策略包括抑制肾上腺来源雄激素的合成，以及抑制睾酮转化为双氢睾酮等。

内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮或阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。

内分泌治疗的方法包括：①去势；②最大限度雄激素阻断；③间歇内分泌治疗；④根治性治疗前新辅助内分泌治疗；⑤辅助内分泌治疗。

1．适应证^[1]

(1) 转移前列腺癌，包括N₁和M₁期（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。

(2) 局限早期前列腺癌或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。

(3) 根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗（去势、最大限度雄激素阻断）。

(4) 配合放射治疗的辅助内分泌治疗（去势、最大限度雄激素阻断）。

(5) 治愈性治疗后局部复发，但无法再行局部治疗（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。

(6) 治愈性治疗后远处转移（去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗）。

(7) 雄激素非依赖期的雄激素持续抑制（去势）。

2．去势治疗(castration)

(1) 手术去势：手术去势可使睾酮迅速且持续下降至极低水平（去势水平）。主要的不良反应是对患者的心理影响。

(2) 药物去势：黄体生成素释放激素类似物（LHRH-a）是人工合成的黄体生成素释放激素，已上市的制品有：亮丙瑞林（leuprorelin）、戈舍瑞林（goserelin）、曲普瑞林（triptorelin）。缓释剂型为1、2、3或6个月注射一次。在注射LHRH-a后，睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点（睾酮一过性升高），然后逐渐下降，至3~4周时可达到去势水平^[2]，但有10％的患者睾酮不能达到去势水平^[3]。LHRH-a已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。

由于初次注射LHRH-a时有睾酮一过性升高，故应在注射前2周或当日开始, 给予抗雄激素药物至注射后2周，以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧（flare-up）^[4]。对于已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRH-a，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。

(3) 雌激素：雌激素作用于前列腺的机制包括：下调LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睾丸Leydig细胞功能，以及对前列腺细胞的直接毒性^[5]。

最常见的雌激素是乙烯雌己烯雌酚。口服乙烯雌己烯雌酚1mg/d、3mg/d或5mg/d，可以达到与去势相同的效果，但心血管方面的不良反应明显增加。尽管应用小剂量己烯雌酚（如1mg/d），且同时应用低剂量华法林（1mg/d）或低剂量阿司匹林（75－100mg/d）预防，但是心血管方面的不良反应发生率仍较高^[6]，因此，在应用时应慎重。雌激素是经典的内分泌治疗方法之一。

手术去势、药物去势或雌激素治疗，患者肿瘤相关的生存率、无进展生存率基本相同。

3．最大限度雄激素阻断（maximal androgen blockade, MAB）

(1)目的：同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。

(2)方法：常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类：一类是类固醇类药物，其代表为醋酸甲地孕酮；另一类是非类固醇药物，主要有比卡鲁胺(bicalutamide)和氟他胺(flutamide)。

(3)结果：合用非类固醇类抗雄激素药物的雄激素MAB方法，与单纯去势相比可延长总生存期3~6个月，平均5年生存率提高2.9%^[7]，对于局限性前列腺癌，应用MAB疗法时间越长，PSA复发率越低^[8]。而合用比卡鲁胺的MAB疗法，相对于单独去势可使死亡风险降低20％, 并可相应延长无进展生存期^[9]。

4．根治术前新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormornal therapy, NHT)

(1)目的：在根治性前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率，进而提高生存率。

(2)适应证：适合于 T₂、 T_3a期。

(3)方法：采用LHRH-a和抗雄激素的MAB方法，也可单用LHRH-a、抗雄激素药物或雌二醇氮芥，但MAB方法疗效更为可靠。时间 3～9个月。

(4)结果：新辅助治疗可能降低临床分期^[10]，可以降低前列腺切缘肿瘤的阳性率^[11-15]，降低局部复发率^[10]，长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期^[16]，而对总存活期的作用需更长时间的随访。新辅助治疗不能减少淋巴结和精囊的浸润^[14]。

5．间歇内分泌治疗（intermittent hormonal therapy, IHT）  在雄激素缺如或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长进展到激素非依赖的时间^[17]。IHT的优点包括提高患者生活质量，可能延长雄激素依赖时间，可能有生存优势，降低治疗成本^[18]。IHT的临床研究表明在脱离治疗期间患者生活质量明显提高，如性欲恢复等。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响。IHT更适于局限性病灶及经过治疗局部复发者^[19-25]。

(1)IHT的治疗模式：多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a)，如goserelin、leuprolide和buserelin，或甾体类醋酸环丙孕酮(CPA)^[19-25]。

(2)IHT的停止治疗标准：各家报道不一，国内推荐停药标准为PSA≤0.2ng/ml后, 持续3~6个月^[25]。

(3)间歇治疗后重新开始治疗的标准：报道不一，仍未能达成统一标准。不同文献报道如下：PSA>4ng/ml后；PSA升至10~20ng/ml时；PSA>20ng/ml后；PSA升至治疗前水平的1/2；；目前国内推荐当PSA>4ng/ml后开始新一轮治疗^[25]。.

(4)IHT适应证：局限前列腺癌，无法行根治性手术或放疗；局部晚期患者（T₃～T₄期）；转移前列腺癌；根治术后病理切缘阳性；根治术或局部放疗后复发。

(5) IHT的意义及潜在风险：

1）治疗的意义：可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的进程，从而可能延长患者的生存期。

2）治疗潜在的风险：是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展；在治疗的间歇期病灶是否会进展^[25-26]。

6．前列腺癌的辅助内分泌治疗(adjuvant hormonal therapy, AHT) 

AHT是指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后^[27]，辅以内分泌治疗。目的是治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结、微小转移病灶，提高长期存活率。

(1)适应证：①根治术后病理切缘阳性；② 术后病理淋巴结阳性(pN+)；③ 术后病理证实为T₃期(pT₃)或≤T₂期但伴高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml)^[28-29]；④ 局限前列腺癌伴高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml)，根治性放疗后AHT；⑤ 局部晚期前列腺癌放疗后AHT。

　　(2)方式^[29-32]：① 最大限度雄激素全阻断（MAB）；② 药物去势；③ 抗雄激素（anti-androgens）：包括甾体类和非甾体类；④ 手术去势。

　　(3)时机：多数主张术后或放疗后即刻开始待 ^[33-36]。

总之，AHT治疗主要针对切缘阳性，pT₃，pN+及≤pT₂期伴高危因素的患者，多数文献报道能延缓疾病进展，但能否提高患者的生存率尚无一致结论。治疗时机及时限的选择应综合考虑患者的病理分期、治疗副作用和费用等，目前尚无定论。

四、前列腺癌的随访

(一)前列腺癌治愈性治疗后的随访

前列腺癌的治愈性治疗（curative treatment）是指根治性的前列腺切除术和放射治疗，包括外照射或近距离照射治疗，或者这些治疗方法的联合应用。

1．治愈性治疗后随访的指标

    (1)血清PSA水平的变化：监测血清PSA水平的变化是前列腺癌随访的基本内容。

 1）根治性前列腺切除术后PSA的监测：成功的根治性前列腺切除术3周后应该不能检测到PSA。PSA持续升高说明体内有产生PSA的组织，也即残留的前列腺癌病灶。在根治性前列腺切除术后，连续2次血清PSA水平超过0.2ng/ml提示前列腺癌生化复发^[1]。

  2）放射治疗后PSA的监测：放疗后腺体仍然存在，PSA水平下降缓慢^[2]。放疗后PSA最低值是生化治愈的标志，也是一个重要的预后判断因素。总的来说这个值越低治愈率越高，一般认为在3~5年之内PSA水平最低值达到1ng/ml者的预后较好，放疗后10年生存者中80%的PSA水平低于1ng/ml^{[3, 4]}。

放疗后PSA水平达到最低值后连续3次PSA增高被认为是放疗后前列腺癌生化复发的标志，复发时间被认为是放疗后PSA达到最低值和第一次PSA升高之间的时间中点^[5]。研究表明，临床复发一般在生化复发6~18个月之后出现^[6]。

研究提示PSA动力学可能是重要的预后判断指标。在根治性前列腺切除术和放射治疗后PSA倍增时间（PSA doubling time，PSADT）短于3个月与前列腺癌特异性死亡率关系密切，对于这样的病人可以考虑进行补救性内分泌治疗^[7]。
    （2）直肠指诊 (DRE)：DRE被用于判断是否存在前列腺癌局部复发，在治愈性治疗后如果前列腺区有新出现的结节应该怀疑局部复发。PSA和DRE是根治性前列腺切除术和放疗后随访中的一线检查方法^[8]。

（3）经直肠超声和活检：检查的目的是发现局部复发的组织学证据，前列腺活检不作为常规的随访手段。放射治疗后，如果不考虑补救性前列腺切除术和其他治疗方法不推荐进行前列腺活检。如需活检，应该在放射治疗18个月以后进行^[8]。生化复发者前列腺活检阳性率为54%，DRE异常者前列腺活检阳性率为78%^[9-11]。根治术后如果PSA大于0.5ng/ml、DRE发现局部结节或经直肠超声检查发现局部低回声病变，建议进行前列腺窝活检^[11]。

（4）骨扫描与腹部CT/MRI：骨扫描与腹部CT/MRI检查的目的是发现前列腺癌的转移灶，对于没有症状和无生化复发证据的病人骨扫描与腹部CT/MRI不推荐作为常规的随访手段，有骨骼症状的病人可以进行骨扫描检查。在生化复发的早期，骨扫描与腹部CT或MRI的临床意义有限。骨扫描与腹部CT/MRI可以用于PSA水平大于20ng/ml、PSADT小于6个月或PSA速率大于0.75ng/ml/月者。如果病人有骨骼疼痛，应该进行骨扫描，不必考虑血清PSA水平^{[8, 12, 13]}。

2．随访方案

（1）治愈性治疗之后就是随访的开始，第一次随访主要检查与治疗相关的并发症，如有无尿失禁、肠道症状以及性功能状态等。可以根据肿瘤或病人的特点对随访方法做出相应修改，例如，与高分化、局限在包膜内或手术标本内的前列腺癌病人相比，对于低分化、局部进展的肿瘤或手术切缘阳性的病人应该随访更加密切。

（2）对于无症状的病人监测：前列腺癌有关的临床表现、血清PSA水平的检测以及DRE为常规随访方法，在治疗后前2年之内随访应该每3个月进行一次，2年后每6个月随访一次，5年后每年随访一次^[14]。

治愈性治疗后随访指南附表（表Ⅲ-2）：

(二)前列腺癌内分泌治疗后的随访

随访的目的在于根据疾病的不同阶段，明确进一步治疗的作用，以避免造成无用的检查和超额经济负担。另一方面，如果疾病进展，能够给予有效的治疗方案，因此必须明确严格的随访方案。

1．内分泌治疗后随访项目

　　(1)PSA检查：根据治疗前PSA水平和治疗初期3～6个月PSA水平下降情况，判断内分泌治疗的敏感性和反应的持续时间^[1]。文献中对治疗前PSA水平的预后判断价值尚有争议，因此不可以用于预测内分泌治疗反应的持续时间^[2]。

治疗后3个月和6个月的PSA水平与预后相关，然而患病个体不同，这个标准并没有绝对价值^[3]。治疗后3个月和6个月的PSA水平越低或不能够发现者，相对于高PSA水平患者，可能对治疗反应性持续时间更长。

内分泌治疗的早期阶段，应对患者进行有规律监测。对于无症状患者进行规律的PSA监控可以更早发现生化复发，如PSA水平升高通常早于临床症状数月。然而必须强调PSA水平并非一个可靠的逃逸标记物，不可以单独作为随访检查。约15%～34%的患者发生临床进展，其PSA水平可正常^[4]。

(2)肌酐、血红蛋白、肝功的监测：在进展肿瘤中监测肌酐是有价值的，因为可以发现上尿路梗阻。血红蛋白、肝功的监测也可以显示疾病进展和内分泌治疗的毒性。后者常导致治疗的中断（如非类固醇类抗雄激素药物的肝毒性）^[5]。

碱性磷酸酶及其骨特异性同工异构酶可以用于检测M_1b期患者。同PSA相比，这些标记物有不受内分泌治疗的直接影响的优点。内分泌治疗可使血清碱性磷酸酶升高，这种情况下骨特异性碱性磷酸酶可能有帮助^[6]。

(3)骨扫描、超声和胸片：PSA正常的无症状患者不需要行骨扫描 ^[7]。对内分泌治疗过程中出现PSA升高，骨痛等症状者应行骨扫描检查。必要时行B超和胸片检查。

2．随访时机  推荐在内分泌治疗开始后每3个月进行随访。对于M₀期患者中治疗反应良好者，如症状改善，心理状况良好，治疗依从性好，PSA水平小于4ng/ml，可每6个月随访一次。对于M₁期患者中治疗反应良好者，如症状改善，心理状况良好，治疗依从性好，PSA水平小于4ng/ml，可每3~6个月随访一次。疾病进展时，随访间期应缩短，因为此时停止抗雄激素治疗对患者有益。对于内分泌治疗抵抗的患者，发生疾病进展、按标准治疗无反应，可行个性化随访方案。

内分泌治疗随访指南附表（表Ⅲ-3）：

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