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遗传性变异所致的男性不育

 


一、染色体异常所致的男性性腺异常疾病

常染色体异常及性染色体异常均可导致男性性腺发育异常。

人类性染色体结构和数目异常所引起的疾病称为性染色体病。这类疾病的共同临床特征是性发育不良或两性畸形,有的仅表现出生育力降低或智力较差等特征。因细胞遗传学异常所致不育者占2%-21%。在性别的分化和发育过程中, 正常男性和女性细胞的性染色体组成分别为XYXX,均保持平衡状态,如果细胞中的X和Y染色体出现结构和数目异常,必将导致性器官的异常发育和身体的其他畸形。

(一)Klinefelter综合征

又称为先天性睾丸发育不全,或小睾丸症。患者性染色体为XXY,比正常男性多了一条X染色体,因而本病亦常称为XXY综合征。

本病发病率相当高,群体发病率约为1 / 100,男性不育患者中可占1 / 10。 临床表现为睾丸小而质硬,曲细精管萎缩,呈玻璃样变性,无精子产生,因而无生育能力,第二性征发育差,有女性化表现,如无胡须,体毛少,阴毛分布如女性,25%的患者有乳房发育。患者身材高,四肢长,一部分患者有智力低下,一些患者有精神异常及患精神分裂症倾向。实验室检查可见雌激素增多,19-黄体酮增高,血、尿睾酮低值,但性腺激素显著增高,激素的失调与患者的女性化可能有关。

绝大多数的患者核型为47XXY。少数患者可为嵌合体,如46XY / 47XXY46XY / 48XXXY等, 多余的X染色体是由于亲代减数分裂不分离的结果。

可用睾丸酮治疗以促进第二性征发育,并改善患者心理状态。

(二)XYY综合征

男婴中发生率为1 / 900,该症为核型正常的男性,患者身材高大,常超过180cm,偶尔可见隐睾,睾丸发育不全并伴有生精过程障碍,生育力下降,尿道下裂,但大多数男性可以生育。XYY个体易兴奋,厌学,自我克制力差,易产生攻击性行为。XYY核型父亲精子形成过程第2次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。

(三)脆性X(染色体)综合征

患者的外周血淋巴细胞在低叶酸培养基培养出现脆性X染色体 ( fragile  X chromosomef ra X),即在Xq27Xq28带的交界处具有细丝样部位而使其长臂末端呈现随体样结构的染色体,该部位易断而表现出脆性。该脆性部位以孟德尔方式遗传。该病在男性中的发病率为1/1000-1/1500,仅次于先天愚型。男性智力低下患者中约10%-20%为本病所引起。临床上主要表现为中度到重度的智力低下;大睾丸,一般比正常人大1倍以上,体积常大30mL;面中部发育不全,下颌大而前突,大耳、单耳轮,高腭弓,唇厚,下唇突出;患者的身高及体重超过正常儿。一些患者还有多动症,攻击性行为或孤僻症,20%患者有癫痫发作史。

原来曾认为女性有两条X染色体而不会发病,但现在研究认为由于两条X染色体中有一条失活,女性杂合子中约1/ 3可有轻度智力低下。

脆性X(染色体)综合征发病机理可以用致病基因三核苷酸重复序列的动态突变理论来解释。定位于染色体Xq27.3FMR1基因突变为该病发生的主要遗传学原因,该基因的5' 非翻译区含有三核苷酸重复序列(CGGn,其动态突变扩展是95%以上的脆性X(染色体)综合征综合征患者发病的分子遗传学基础,前突变= 53-230,全突变≥230。在前突变状态下,个体无症状或仅有轻微症状。

在女性向后代的传递过程中,可累积突变为全突变,这种全突变使其相邻的CpG岛也被甲基化,可关闭相邻基因的表达,从而表现出智力低下等临床症状。

Lejeune认为叶酸缺乏是脆性X(染色体)综合征综合征中智力低下的原因, 他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果,但其他学者未能证实叶酸的疗效。新近一些学者认为中枢神经兴奋剂疗效好,但副作用大。其他可用可乐定(clonidine)、 心得安等减少多动症。

(四)Noonan's 综合征

该综合征为男性表型的Turner's综合征,核型为46XY,少有嵌合。临床表现为体矮,蹼颈,低位耳等,77%有隐睾症,患者有隐睾症的一系列睾丸组织学和病理生理学的改变,促性腺激素增高。 因生精障碍和雄激素生成减少而致不育。现推断为常染色体显性遗传,常用雄激素改善其男性第二性征,但对其不育症状无法治疗。

(五)两性畸形

两性畸形是指患者体内的性腺或内、外生殖器以及副性征具有两性的特征,又分为真两性畸形和假两性畸形两大类。

1.真两性畸形

患者体内同时具有两性性腺,内外生殖器也有两性特征的畸形称为真两性畸形(true hermaphroditism),是一种较为罕见的性别畸形,其副性征可为男性或女性。体内的两性性腺,不同的患者有较大的差异,其中约有40%的患者同时具有卵巢和睾丸,分别位于身体的两侧;另有40%的患者,其性腺一侧为卵巢或睾丸,另一侧为卵巢与睾丸组织混合而成的结构── 卵睾(ovotestis),还有20%的患者两侧均为卵睾。细胞遗传学研究表明真两性畸形患者的核型有多种类型,依核型的不同,患者的表型或临床症状有一定差异,常见有以下4种类型:

146XY / 46XX型 患者核型为46XY / 46XX X染色质阳性,Y染色质亦为阳性。患者一侧有睾丸,一侧有卵巢,或一侧有卵巢,另一侧有卵睾,也可两侧都为卵睾。一般输精管、输卵管可发育。根据两型细胞的比例,外阴可有不同的变化,如为阴道者可有阴蒂肥大,阴唇皮下有时有包块,阴毛呈女性分布;如有阴茎者可有尿道下裂。患者外观男性或女性,无须,无喉结,乳房发育,有月经或原发闭经。

这种异源嵌合体发生的主要原因是双受精形成的XX合子和XY 合子融合共同发育为一个胚胎。

246XX / 47XXY嵌合型 核型为46XX / 47XXY,X染色质阳性,Y染色质阳性。两型细胞中,大多数病例以46XX型细胞占优势,因而常见病例是一侧有发育较好的卵巢,可有成熟滤泡排放;另一侧有发育不良的的小睾丸,无精子发生。内生殖器可有输卵管、子官、输精管。外阴多数为阴茎,有尿道下裂,阴囊中空或有包块,阴毛少,呈女性分布。副性征多呈女性,无须,无喉结,乳房发育,有周期性血尿或鼻衄。

对这类两性畸形一般向女性矫正,即切除睾丸和阴茎并实施人工阴道整形。

346XY / 45X嵌合型 核型为46XY / 45XX染色质阴性,Y染色质阳性。大多数病例以46XY型细胞占优势,因此常见病例是一侧有发育良好的睾丸,另一侧为发育不良的卵巢,相应输精管发育良好,而输卵管发育不佳。外生殖器或为小阴茎但伴有尿道下裂和隐睾,或为浅短的阴道但伴有阴蒂肥大。患者外观女性,但副性征多呈男性,有须或无须,有喉结,声音低沉,乳房不发育,原发闭经。

这类两性畸形患者的隐睾常有恶变倾向,故应及时摘除,同时可根据实际情况进行外生殖器矫形。

446XX型 患者外观为男性或女性,但副性征常为女性,如阴毛呈女性分布,乳房发育等。X染色质阳性,核型为46XX。外生殖器为阴茎但有尿道下裂,无阴囊或阴囊中空。患者体内一侧有卵巢和输卵管,子官发育良好;另一侧有睾丸或卵睾,输精管发育差。本病的病因一般认为是带有TDF基因的Y染色体片段易位到X染色体或常染色体上的结果。

2.假两性畸形

患者的性腺为卵巢或睾丸,但外生殖器具有两性特征的个体称为假两性畸形,根据患者体内性腺的类型,假两性畸形又可分为男性假两性畸形和女性假两性畸形。

1)男性假两性畸形 患者核型为46XY,有睾丸,但内生殖器和外生殖器兼有男女两性的特征,副性征发育不良。

睾丸女性化(testicular feminigation syndrome)就是一种男性假两性畸形,患者的核型为46XY,有睾丸,外生殖器呈女性特征,但阴道浅短且终止于盲端,阴蒂肥大,无子宫身体发育呈女性特征,如青春期乳房发育,阴毛及腋毛稀少。睾丸常位于腹腔、腹股沟管或大阴唇内,睾丸和曲细精管有一定程度萎缩、间质细胞增生,无精子发生。一般认为该病发生原因是与性器官发育有关的靶细胞缺乏雄激素受体。实际上,患者的睾丸可正常合成和分泌雄激素而且血浆中的雄激素水平与正常男性基本上相同,由于靶细胞缺乏雄激素受体,使雄激素的功能不能发挥,从而导致中肾管退化,外生殖器女性化。另一方面,患者睾丸的支持细胞可正常产生Muller管抑制因子,使Muller管不能正常分化发育成完整的女性生殖器官,故患者无子宫、输卵管及部分阴道。该病患者体内的睾丸在青春期后往往有恶变的倾向,应适时手术以免发生恶性肿瘤。

2)女性假两性畸形 患者的核型为46XX,性腺为卵巢、输卵管和子宫,但发育不全,畸形主要表现在外生殖器,有不同程度的男性化特征。

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia),是一组以常染色体隐性方式遗传的疾病,是引起女性假两性畸形最常见的原因。该病患者核型为46XX,但由于常染色体基因控制的某些酶的缺乏如21羟化酶或11- -羟化酶等,使皮质醇生物合成受阻,而皮质醇的前体物则大量转化成睾酮等雄性激素;另一方面,由于机体皮质醇合成不足,反过来又促使下丘脑垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH),引起肾上腺皮质增生,这样又促进了睾酮的产生,使得机体具有较高的的雄激素水平,具有46XX核型的女性胚胎在过量雄激素的作用下,生殖管道和外生殖器以及副性征出现男性化,如阴蒂肥大或发育成阴茎,体壮而多毛。 

(六)减数分裂染色体异常

如初级精母细胞减数第一次分裂的同源染色体非姐妹染色单体交换频率降低,终变期存在不对称的双价体、多价体、单价体和染色体碎片等,都可导致正常精子的生成减少,因少精子症而导致不育。近年来的研究表明,生精细胞染色体多倍体在不育患者检查中,所占比例亦明显增加。这些生精细胞减数分裂过程中的染色体异常使精子发育停留在精母细胞水平而不能继续分化成精子,结果导致不育。

二、特异性基因突变所致的男性不育

一些遗传性酶缺陷也可以导致男性不育。如3- -脱氢酶缺乏,致男婴外生殖器不清,小阴茎,有尿道下裂,血睾酮浓度和雌激素水平均下降, 尿中17KS减少,患者的性腺萎缩,生殖功能受到抑制。 这类遗传性酶缺陷疾病多呈常染色体隐性遗传方式(AR),常见的疾病如下:

1Kallmann's 综合征 参见第十九章。

2LH生物失活 黄体生成素生物失活。

3)雄激素合成缺陷

45-还原酶缺乏

5)雄激素受体缺乏

三、非特异性基因突变所致的男性不育

一些遗传性疾病可间接影响生殖系统的发育及功能,从而导致男性不育,如以下疾病:

1)先天性双侧输精管缺乏

2)镰状细胞贫血症

3)地中海贫血

4Prune-Belly 综合征

5)膀胱外翻尿道上裂综合征

6)脊髓发育不良

7)肌强直性营养不良

8Prader-Willi 综合征

9Laurence-Moon-Biedl综合征

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