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男性不育症的治疗

 


    辅助生殖技术的迅速发展,为男子不育症的治疗提供了更有效与便捷的方法,但明确病因,采取针对性治疗仍然是治疗男子不育症的首要原则。应强调不育夫妇双方共同治疗,根据WHO多中心临床研究,约26%少、弱、畸形精子症患者配偶也同时存在生育问题。必要时应进行预防性治疗,为了防止以后引起男性不育,应注意预防性传播性疾病;睾丸下降不完全者,应早期作出早期相应处理;避免对睾丸有害因子及化学物品的接触;必要时利用人类精子库进行生殖保险,包括某些药物如肿瘤化疗等,在用药前将患者的精液冷藏。目前治疗男子不育症主要采取手术疗法、手术疗法与辅助生殖技术。

 一、非手术疗法(nonoperative therapy)

   由于绝大多数男子不育病因不明或病因复杂,采取对因治疗还很难实现。临床多采用非手术疗法,纠正已知的一些病理生理因素的影响,改善患者的生育能力。

  ()性教育或性生活指导(coital therapy)

    给患者有关性交时机、性交频率及避免生殖腺毒性物质接触等知识的教育,利用家用工具包测配偶的基础体温及测尿中LH值,以帮助检测排卵期。排卵期进行性交,以增加受精的机会。有统计表明,如果性生活在排卵之前的6天或排卵当天进行,女方较易受孕,而排卵之后进行的性生活则几乎不会受孕。有25%~35%的夫妇不经治疗,在最初的2年内即会受孕。

  ()激素治疗(hormone treatment}

  1.促性腺激素治疗  目前临床上使用的促性腺激素都是其替代品:人绒毛膜促性腺激素(hCG)和人绝经后促性腺激素(hMG),前者具有LH样作用,而后者则具有FSH样作用。促性腺功能减退型性腺功能低下症用外源性促性腺激素替代治疗最为理想。青春期后发生的促性腺功能低下型性腺功能减退症,用hCG可促进精子的发生,因为睾丸于青春期前已和足够的FSH发生过作用,而于青春期前发生的则需加用hMG。慢性肾功能不全引起的男性不育症患者,主要是下丘脑一垂体一性腺轴功能紊乱,用hCG治疗不需透析的慢性肾功能衰竭患者,改善其勃起功能和生精功能,精子数由治疗前的800万/ml增至治疗后的2 600万/ml。选择性FSH缺陷症可用长期大剂量的hCGhMG治疗,其效果与氯米芬相似。

    关于hCGhMG的剂量,多数人主张hCG剂量为15002 000U,每周3次,hMG剂量为75150U,每周2次。但要注意。长期或过量使用hCGhMG会造成睾丸LHFSH受体数减少而可导致对促性腺激素的敏感度降低。

    2.脉冲式GnRH治疗——“人工下丘脑”hCGhMG治疗因其不能模拟LHFSH生理性脉冲,故不能发挥最佳效应。近代人工下丘脑(artificial hypothalamus)的新技术,可以模拟GnRH脉冲释放,用一个便携式微量输液泵,可定时、定量地向体内注入LHRH类似物。Kallmann综合征的发病机制是下丘脑不能形成GnRH脉冲,因而用该法治疗最理想。应用LHRH类似物荆量要小,一次脉冲量为25ngkg,频率为每2小时1次。治疗后血LHFSH水平逐渐进行性升高,血清睾酮水平达到正常,生精功能也可以恢复,但往往要1年的时间。国内陆仁康等报道用LRAA 5pg,隔日 1次,连续2周;再10ug,隔日1次,连续2个月,又5ug,隔日1次,连续2个月,总共6个月,治疗Kallmann综合征。

    3.促进内源性促性腺激素分泌  枸橼酸氯米芬(clomiphene citrate)是非甾类雌激素拮抗药,通过占据下丘脑胞浆内雌激素受体,竞争结合,反馈性增加下丘脑GnRH的脉冲释放,使IHFSH分泌增加,从而提高睾酮和雌二醇水平。其有效剂量为25-50mg,每日1次,或100mg,隔日1次,连服3个月。

    他莫昔芬(tamoxifen)的化学结构与克罗米芬相似,也是雌激素的拮抗剂,所不同的是雌激素效应比前者为弱,因此被认为更适于男性不育症的治疗。但他莫昔芬仅对精子密度低于2 000万/ml,以及血清FSH水平低的患者有效。应用剂量为20mgd5个月后精子数量可增加。

    4.胰激肽释放酶(pancreatic kallekrein)

  激肽酶-激肽系统为具有广泛性生理作用的代谢过程,已证明可促进精子生成和排出,刺激精子活动,改善精子活力,临床上用以治疗原发性精子减少症、精子活力和活动度滴低的不育症,口服剂量为每日600U;肌内注射每次40U,每周3次,疗程为3个月。

    5.高催乳素血症引起的男性不育症可用溴隐停(bromocriptine)  溴隐停是麦角酸的衍生物,为多巴胺受体激动剂,与多巴胺受体有很高的亲和力,能直接抑制垂体PRL的分泌。但只有当血清PRI,水平显著高于正常值时才有效。因为催乳素是一种“应激”激素,一般静脉穿刺就可使其水平上升。溴隐停的常用剂量为1.252.5mg,每日2次或3次。用这种方法不仅能使血清PRL水平降至正常,血清雄激素水平升高,继而改善性功能和生精作用,而且还可以使分泌PRL的垂体腺瘤缩小或消失。

    由于甲状腺素分泌异常可改变下丘脑-垂体-性腺轴功能。因此积极治疗甲状腺功能亢进或减退症,不仅有助于改善性功能,而且可提高精液质量,提高受孕率。

    21羟化酶(21-hydroxylase)缺陷而引起的先天性肾上腺皮质增生症,雄激素分泌过多。过多的雄激素可反馈性抑制垂体促性腺激素的分泌因而导致少精子症。应用肾上腺糖皮质激素抑制治疗可使其发生逆转。

    由于人的生精周期为74天,因此应用改善生精功能的药物治疗至少维持3个月以上,首次复查精液时间为用药后的90天,如果此时出现精液参数恶化,则调整治疗方案;如果精液无变化或仅轻度得到改善,则继续原方案的治疗,以后每隔2个月复查1次精液,一般来说,精液质量要在持续治疗后的79个月才有明显改善。

    ()抗生素的应用(using of antibiotics)

    临床上发现精液中白细胞较多时,怀疑精液感染可采用抗生素治疗。生殖道感染或精液中活性氧物质增多,致使精子的功能下降及不育。检查患者是否患性传播疾病、前列腺炎、附睾炎等。应行前列腺液镜检,尿道分泌物的支原体及衣原体培养等以确诊。证实后使用广谱抗生素治疗,以降低精液中的白细胞浓度,改善精子的功能,增加怀孕率。对脓精症中的前列腺炎患者,采取定期射精(至少每3天一次)联合广谱抗生素55%可以使脓精症获得缓解,单独用药其缓解率为5%~17%。抗氧化作用的维生素(维生素A、维生素c、维生素E)和谷胱甘肽等具有去除精液中的过氧化物的能力,能够改善脓精症患者精子的活力。

   (四)免疫不育的治疗(treatments of immunologic in fertility)

    在男性不育患者中抗精子抗体的治疗是一个很棘手的问题。皮质类固醇激素治疗的原理是利用皮质类固醇激素抑制机体激活的免疫系统功能,从而使抗精子抗体的数量减少。宫腔内受精是将更多的精子放入卵的周围,使精卵结合的概率增大,更有利于受精。利用这种技术的怀孕率一般在10%~20%以下。从抗体与精子结合的部位看,抗体与精子头部及体部结合的比例高于抗体与精子尾部的结合。由于抗精子抗体的产生与生殖道的梗阻因素有关,所以应该努力寻找这些致病因素并极力纠正。

    ()血管舒缓素(kallidinogenase)

    血管舒缓素系统涉及组织增生、细胞的凋亡及补体系统。组成这个系统的成分可从男性生殖道分泌。人们推测其作用与精子在女性生殖道的运输、诱导精子的活力及刺激精子的产生有关。血管舒缓素是一种胰多肽酶,主要作用于激肽原而释放激肽。在临床上被用于治疗特发性的少精及精子的活力低下症,推测可能的机制是:增强精子的新陈代谢,增加睾丸的血供,刺激Sertoli细胞及附属性腺的分泌。一般口服猪胰腺的血管舒缓素,剂量是600Ud。研究经过血管舒缓素治疗后,精子浓度、活力及前向运动都显著改善,其怀孕率治疗组为38%,而安慰剂组为16%。

    ()抗氧化剂治疗(antioxidant therapy)

研究发现约40%的男性不育患者生殖道内存在过氧化物水平超标,这些过氧化物(OH、过氧化氢等)可造成精子膜脂超氧化损害。对精浆过氧化物超标的男性不育患者,使用过氧化物清除剂治疗,可保护精子免受过氧化损害。常用谷胱甘肽600mgd,治疗36个月;或用维生素E 300mgd

    ()生长激素(growth hormone)

    生长激素被认为具有合成代谢的作用,可诱导胰岛素样生长因子-1使睾丸产生精子。生长激素用于精子成熟障碍及无精症治疗时,有成熟的精子产生。生长激素及其释放因子将成为治疗少精症的另一种新的有效药物。

    二、手术治疗 (surgical treatment)

    ()精索静脉曲张(varicocele)

    尽管大多数精索静脉曲张男性患者能够生育,但研究发现精索静脉曲张与男子不育显著相关。经腹膜后、腹股沟结扎扩张的静脉,经皮精索静脉栓塞术,腹腔镜治疗精索静脉曲张等,都是消除精索静脉血液反流的手术方法。临床上约有16%的患者在观察随访的过程中女方受孕。各种治疗方法的并发症比较,开放手术约为1%,使用腹腔镜治疗约为4%,栓塞术为10%~15%。有报道,栓塞术术后复发或治疗无效的比例最高。

    (二)输精管复通术(vasovasostomy)

    适应证为输精管绝育术后或输精管梗阻患者及要求复通术后生育者。一般情况下显微外科技术比肉眼下输精管吻合术的复通率、受孕率高。输精管吻合方法、外科医师的熟练技术、输精管梗阻的时间、精道是否合并其他病变、睾丸的功能等是影响输精管吻合成功的重要因素。输精管吻合术后的附睾炎症,或绝育时间过长都将使手术成功率降低。睾丸距输精管切除部位的输精管距离较长(>2.7cm),输精管吻合术时发现睾丸端的输精管内有清亮的液体,并且有精子,将使手术成功的机会增大。有资料显示,95%或者更多的患者在输精管吻合术后将恢复产生精子。如果输精管的液体内没有精子,问题可能出在纤细的附睾管梗阻。输精管手术的时间越长,切除后睾丸端输精管由于梗阻承受的压力就越大。由于附睾管是这部分生殖道中最薄弱的部位,故将导致附睾管的某些部位发生炎症梗阻。在这种情况下,就需要行输精管附睾吻合术。经过输精管附睾吻合术后,60%~65%的患者精液中可以发现精子。近年来,随着新的外科技术及器械的发展,纤维外科手术的成功率已经显著改善。

影响输精管复通术失败的因素有:进行输精管绝育术前,精液的质量即不正常;大约30%输精管绝育术的患者产生抗精子抗体,而影响精子的发生与成熟;吻合术后的瘢痕组织重新造成梗阻;输精管梗阻时间过长,对附睾产生了不利影响,导致精子的成熟功能障碍。

    ()经尿道射精管切开术(transurethral resection of the ejaculatory ductsTURED

    射精管梗阻者可经尿道切开射精管。约5%的无精症者是由射精管梗阻引起。当患者的精液量<2.0ml,离心后精液未见精子,精浆中果糖阴性时应高度怀疑有射精管梗阻。通过TRUS发现精囊腺扩张或射精管扩张,附睾穿刺发现精子,一般可确诊射精管梗阻。经尿道射精管切除术,可用前列腺电切镜直视下操作,在中线将精阜切除。由于所切除的区域位于前列腺的尖端,距尿道外括约肌及直肠的距离均很近,所以应该随时小心不要损伤周围的组织。TURED后可留置18F双腔气囊导尿管2448h。临床研究发现在TURED后有65%~70%的患者精液质量显著改善,有20%~30%的患者实现生育。TURED并发症的发生率大约为20%。包括:血精、血尿、尿路感染、附睾炎等。罕见的并发症如逆行射精、直肠穿孔及尿失禁等。但有的作者报道效果不佳。

    ()睾丸固定术(orchidopexy)

    适用于隐睾及睾丸扭转者。隐睾者行睾丸下降固定术应在2岁前施行,因隐睾从出生到2岁时如睾丸未降人阴囊内,则会出现精原细胞的数量显著地减少,2岁后手术影响睾丸发育并导致睾丸萎缩的可能。睾丸扭转是泌尿外科的急诊,应紧急处理。大量的动物研究资料,一侧睾丸扭转,另一侧未扭转的睾丸也可发生睾丸动脉痉挛,导致缺血萎缩,生精功能也受到影响,被称作交感性睾丸损伤。睾丸扭转应在扭转6h内行复位固定术,否则扭转的睾丸会因缺血坏死萎缩。

  ()垂体部分切除(pituitary ablation)

垂体腺瘤引起的血清催乳素升高,影响睾丸精曲小管的精子发生。若垂体腺瘤较大者,可手术切除。微腺瘤则可使用药物(如溴

隐亭)治疗。

    ()外科获取精子术(surgical spermaspiration)

应用外科取精术做ICSI-IVF,适用于少弱精子症、梗阻性无精子症和部分非梗阻性无精子症。常见的梗阻性无精子症包括:睾丸内梗阻、附睾梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻和精道远端梗阻。近年的研究发现,约有一半的原发性睾丸功能衰竭的无精子症患者,其睾丸组织内也可能找到精子,因为精子的发生为局灶性发生,大部分精曲小管内无精子发生,不代表所有的精曲小管内无精子发生。有研究发现,睾丸较小的克氏综合征患者也可以采取外科取精术找到精子,进行ICSI。目前,临床上常从附睾、睾丸或输精管取精子做ICSI-IVF,成功实现生育。

    1.显微附睾精子吸取术(microsurgical epididymal sperm aspirationMESA)附睾精子吸取术适用于输精管缺如或输精管大量的瘢痕组织形成,不能用输精管吸取精子。切开附睾直接从附睾管内收集精子。当吸取的精子数足够[>(1020)×106]。将所吸取的精子经过处理,经ICSI进行显微受精。临床研究发现,附睾精子与卵的受精率约为65%,怀孕率约为50%。国内目前采用附睾细针穿刺术也取得了较好的疗效。

    2.睾丸精子取出术(testicular sperm extractionTESE)  1993TESE获得精子进行ICSI,用于治疗梗阻性无精子症获得成功。之后发现,非梗阻性无精子有时也可经TESE获得精子。TESE现一般采取开放活检(open biopsy),经皮睾丸活检取精术(percutaneous testicular biopsyPESE)和细针睾丸取精术(testicular fine-needle aspiration)

    开放活检术时,切口选在任一侧睾丸的腹侧,切开皮肤和肉膜,暴露自膜,用刀锋将白膜切开,轻轻挤压睾丸后用小直剪切下组织,标本放人Bouin液中而不能使用福尔马林(甲醛)。一般在两侧睾丸同时进行,在每侧睾丸的不同位置做23个白膜小切口,轻轻挤压后将组织切下,放入2ml培养液中送IVF试验室。在这个手术中,附睾较活动可仔细评估其形态特征,以排除梗阻性因素。标准的睾丸活检,应同时进行细胞学检查。将睾丸组织剪碎、研磨后,置培养液中,进一步离心找精子,可以获得较高的取精成功率。经皮睾丸活检,比睾丸开放活检要简单方便。但这种方法获取的标本可能因太少而不够做组织学检查,同时还可能出现标本取材不准、血肿和附睾的无意识损伤。也有人提倡在诊断性活检中使用睾丸细针抽吸术,但取材过少,可能使获取精子率下降,并不能进行病理检查。任何一种手术方法,若获得精子,均应进行精子低温冻存。细针抽吸的装置是21G的蝶形穿刺针连接一个20ml的注射器(负压吸引)。用示指和拇指固定睾丸,将蝶形穿刺针直接刺入睾丸的不同位置,从睾丸拔针前用文氏钳夹住蝶形穿刺针的微管,注入内装培养液的四孔培养皿的一孔中。每次穿刺都用新的蝶形穿刺针。如果在睾丸活检中找到精子,采取冷冻或新鲜的精子结合ICSI技术可治疗这些不育夫妇。但目前认为这些患者应做核形和Y微缺失检测,如有异常,应考虑PGD技术。有人报道616TESE周期,373个用于ICSI周期(60.5),平均受精率52.5(386%~69),平均怀孕率29.2(11.3%~31)

    目前认为,根据病因、年龄、血FSH、睾丸体积和病理组织类型均不可能预测睾丸是否有精子存在。开放活检和细针抽吸是从睾丸获取精子的两种主要手术方法,细针抽吸术能获取更大范围不同部位的组织,而开放活检则能获取更多的组织和精子。在非梗阻性无精子症中,多次睾丸穿刺可造成局部炎症、血肿及睾丸血供的损伤。在小睾丸中,是否存在间隙性血睾酮水平下降尚有争议。

    3.输精管精子吸取术(vasal aspiration) 

输精管的精子吸取术一般在局部麻醉下将阴囊切开施行。利用手术显微镜的帮助,将输精管切断,渗漏出的精子被吸取装入特制的培养基。一旦吸取的精子数足够[>(1020)×106],即可使用显微缝线将切断的输精管封闭。与其他几种精子吸取术比较,输精管精子吸取术所获得的、经附睾成熟的精子受精能力最强。但由于损伤较大,现已逐渐临床少用。

    三、辅助生殖技术 (assisted reproductive technologiesARTs)

如果外科治疗及非外科治疗手段对男性不育的治疗都不能奏效时,就可利用辅助生育技术来实现生育的目的。常用的辅助生育技术有:供者精液人工授精(AID)、体外受精和胚胎移植(IVFET),严重男子不育采取卵泡浆内单精子显微注射(ICSI)进行治疗。为预防子代携带致病基因,治疗遗传病,胚胎移植前遗传学诊断(PGD)也逐渐用于临床。

   ()丈夫精液人工授精(artificial insemination-husbandAIH)

    1.性交障碍,精液不能进入阴道,如勃起功能障碍及不射精的患者,在非性交情况下可以排精者,可收集精液做人工授精。逆行射精者收集膀胱内精子做官腔内人工授精(IUI)

    2.精子在女性生殖道内运行障碍,如精子-宫颈黏液间不相容,或宫颈黏液中存在抗精子抗体(性交后试验阴性)等,可将精子进行体外处理后做官腔内人工授精。

    3.精液检查为少精子症或精子活力低下症,可做精子体外处理提高精子的密度及精子活率,行AIH

    4.精液量多,可先做分步射精检查,并收集精子质量较好的一部分进行人工授精。

    5.丈夫精液中含有抗精子抗体,采用精子洗涤后去除覆盖精子表面的免疫复合物再做IUI

 6.男性生殖保险,如双侧睾丸肿瘤切除前,或应用有碍精子发生的药物、放射等治疗之前,或男性输精管结扎术前,收集精子冷藏,为日后生育提供精予来源。

    ()卵泡浆内单精子显微注射(intracytoplasmic sperm injection ICSI)

    直到1992年卵泡浆内单精子显微注射(ICSI)的出现,男子不育的治疗发生了革命性的进展。对不同来源精子,如严重少精症或梗阻性无精子症抽取睾丸或附睾精子做ICSI技术都可达到70%左右成功受精。有研究表明,睾丸或附睾取精与手淫射精后的精子做ICSI所得到的冷藏胚胎怀孕率无区别,而且与常规技术冷藏胚胎亦无区别。另外,从附睾或睾丸得到的精子可以冷藏保存。从成功怀孕的1 160例体外授精婴儿分析,用ICSI技术成功分娩的婴儿中,有畸形婴儿18例,与自然分娩的畸形婴儿发生率相似。

    ()胚胎移植前遗传学诊断(preim-plantation genetic diagnosis)

    虽然ICSI可使严重男子不育者生育子代,但由于缺少自然选择的过程,可将父代的遗传缺陷垂直传播给子代,如有研究表明患有无精子因子(AZF)微缺失的男子不育者,经ICSI所生男婴也遗传AZF的微缺失,故一般也将导致生精障碍,也面临不育症的可能。对类似疾病近年建议采取ICSI结合胚胎移植前诊断(preimplantation genetic diagnosisPGD),以避免子代遗传基因缺失,是目前针对AZF患者的惟一有效办法。其核心技术为:从早期胚胎中取单个卵裂球,对单个卵裂球进行多聚酶链反应(PCR)或荧光原位杂交(FISH)进行胚胎诊断,选择无遗传缺陷的胚胎进行宫腔植入。该方法目前已成为预防子代患遗传疾病的有效方法。同时,还应关注辅助受孕技术会涉及更为广泛的伦理和法律方面的争议,因此在实验和临床研究中必须持十分审慎的态度。

    ()人类精子库(human sperm bank)

    人类精子库是采用超低温技术,冻储人类精液。常用于:①男性不育症的治疗;②年轻夫妇担心男方可能因种种原因丧失生育力,先冻储精液,待需要时作辅助生育人工授精(AID),以达到生殖保险的目的;③选择相对理想的精子,以保证在任何时间及地点提供优质量的精子进行AID,达到生育的目的;④对受精前进行遗传学筛选检测(preimplantation genetic diagnosisPGD)及性传染性疾病的检测,避免遗传性疾病及性传染性疾病,保证优生优育。我国现在上海、湖南长沙、江苏南京和广东广州已建立人类精子库对外供精,并开展生殖保险服务。

 

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